PAPD5抑制剂及其使用方法与流程

本公开涉及抑制pap相关结构域5(pap associated domain containing5，papd5)的化合物，并涉及使用这些化合物治疗诸如端粒疾病、病毒性疾病以及衰老相关和其他退行性障碍的病症的方法。

背景技术：

1、端粒是位于染色体两端的重复核苷酸序列的区域，它保护染色体末端免受损坏或与邻近染色体融合。端粒的长度是细胞自我更新能力的关键决定因素。端粒酶核糖核蛋白维持组织干细胞中端粒的长度，其功能对人类健康和长寿至关重要。

2、由于遗传或后天的损伤，短端粒会导致细胞自我更新的丧失，并导致威胁生命的疾病，而目前几乎没有任何有效的医学疗法。对于这些涉及短端粒的疾病(例如再生障碍性贫血、肺纤维化、肝硬化、骨髓衰竭等)的新疗法的临床需求尚未得到满足。

技术实现思路

0、发明概述

1、多聚(a)核糖核酸酶(parn)突变可导致3’寡聚腺苷酸形式的新生端粒酶rna组分(terc)rna转录物的积累，这些转录物是破坏的目标，因此导致端粒酶缺陷和端粒疾病。破坏包含5(papd5；也称为拓扑异构酶相关功能蛋白4-2(trf 4-2))可以恢复parn突变患者细胞中的terc水平、端粒酶活性和端粒延长。本公开至少部分涉及papd5抑制剂和使用这种抑制剂的方法。

2、非典型多聚(a)聚合酶pap相关结构域5(papd5；也被称为拓扑异构酶相关功能蛋白4-2(trf4-2))的破坏可以恢复parn突变患者细胞中的terc水平、端粒酶活性和端粒延长。本公开至少部分涉及papd5抑制剂和使用这种抑制剂的方法。

3、在一些实施方案中，本公开提供了式(i)的化合物：

4、

5、或其药学上可接受的盐。

6、在一些实施方案中，本公开提供了式(ii)的化合物：

7、

8、或其药学上可接受的盐。

9、在一些实施方案中，本公开提供了式(iii)的化合物：

10、

11、或其药学上可接受的盐。

12、在一些实施方案中，本公开提供了式(iv)的化合物：

13、

14、或其药学上可接受的盐。

15、在一些实施方案中，本公开提供了式(v)的化合物：

16、

17、或其药学上可接受的盐。

18、在一些实施方案中，本公开提供了式(vi)的化合物：

19、

20、或其药学上可接受的盐。

21、在一些实施方案中，本公开提供了式(vii)的化合物：

22、

23、或其药学上可接受的盐。

24、在一些实施方案中，本公开提供了式(viii)的化合物：

25、

26、或其药学上可接受的盐。

27、在一些实施方案中，本公开提供了式(ix)的化合物：

28、

29、或其药学上可接受的盐。

30、在一些实施方案中，本公开提供了式(x)的化合物：

31、

32、或其药学上可接受的盐。

33、在一些实施方案中，本公开提供了式(xi)的化合物：

34、

35、或其药学上可接受的盐。

36、在一些实施方案中，本公开提供了式(xii)的化合物：

37、

38、或其药学上可接受的盐。

39、在一些实施方案中，本公开提供了式(xiii)的化合物：

40、

41、或其药学上可接受的盐。

42、在一些实施方案中，本公开提供了式(xiv)的化合物：

43、

44、或其药学上可接受的盐。

45、在一些实施方案中，本公开提供了式(xv)的化合物：

46、

47、或其药学上可接受的盐。

48、在一些实施方案中，本公开提供了式(xvi)的化合物：

49、

50、或其药学上可接受的盐。

51、在一些实施方案中，本公开提供了式(xvii)的化合物：

52、

53、或其药学上可接受的盐。

54、在一些实施方案中，本公开提供了式(xviii)的化合物：

55、

56、或其药学上可接受的盐。

57、在另一个总的方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含本文所述的任一式的化合物或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

58、在又一个总的方面，本公开提供了一种选自以下的方法：

59、(a)治疗受试者中与端粒或端粒酶功能障碍相关的障碍；

60、(b)治疗受试者中与衰老相关的障碍；

61、(c)治疗受试者的白血病前期或癌前病症；

62、(d)治疗或预防受试者的hbv感染；

63、(e)治疗或预防受试者的神经发育障碍；

64、(f)治疗受试者中与rna改变相关的获得性或遗传性疾病或病症；

65、(g)降低受试者的papd5活性；

66、(h)抑制受试者体内hbsag的产生或分泌；

67、(i)抑制受试者体内hbv dna的产生；

68、(j)降低细胞中papd5的活性；

69、(k)抑制细胞中hbsag的产生或分泌；

70、(l)抑制细胞中hbv dna的产生；

71、(m)调节细胞中的非编码rna；

72、(n)调节干细胞的离体扩增，

73、(o)治疗或预防受试者的hav感染；和

74、(p)治疗或预防受试者的cmv感染；

75、该方法包括将细胞与有效量的本文所述任一式的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物接触，或向有此需要的受试者施用治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物。

76、在另一个总的方面，本公开提供了一种扩增细胞的方法，该方法包括在有效量的本文所述任一式的化合物或其药学上可接受的盐存在下培养细胞。

77、除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。本文描述了用于本申请的方法和材料；也可以使用本领域已知的其他合适的方法和材料。所述材料、方法和实例仅是说明性的，而非限制性的。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其他参考文献均以引用方式全文并入本文。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。

78、根据以下详细描述和附图以及权利要求，本申请的其他特征和优点将变得显而易见。

技术特征：

1.式(viii)化合物：

2.权利要求1的化合物，其中x1选自o、s、cf2、chcl、ccl2、nh、nch3、si(oh)2、so2和亚环丙基。

3.权利要求1或2的化合物，其中r1、r2、r4和r5各自独立地选自h、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-4卤代烷基、c1-4卤代烷氧基和卤素。

4.权利要求1或2所述的化合物，其中r1、r2、r4和r5各自独立地选自h和c1-3烷基。

5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中c(o)or8。

6.权利要求1-4中任一项的化合物，其中w是羧酸生物电子等排体。

7.权利要求6的化合物，其中w选自下列部分中的任一个：

8.权利要求1的化合物，其中式(viii)化合物具有下式：

9.根据权利要求1的化合物，其中式(viii)化合物具有下式：

10.权利要求1的化合物，其具有下式：

11.权利要求1的化合物，其具有以下式中的任一个：

12.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下列化合物中的任一个：

13.药物组合物，其包括权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

14.治疗或预防选自以下疾病或病症的方法：与端粒或端粒酶功能障碍相关的障碍、与衰老相关的障碍、白血病前期或癌前病症、hbv感染、hav感染、cmv感染、神经发育障碍、以及与rna改变相关的获得性或遗传性疾病或病症，所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。

15.权利要求14的方法，其中，所述与端粒或端粒酶功能障碍相关的障碍是先天性角化不良、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、肺纤维化、间质性肺病、血液病、肝病或肝纤维化。

16.权利要求14的方法，其中所述与衰老相关的障碍是黄斑变性、糖尿病、骨关节炎、类风湿性关节炎、肌肉减少症、心血管疾病、高血压、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、缺血/再灌注损伤、癌症、过早死亡或与年龄相关的认知功能、心肺功能、肌肉力量、视力或听觉的衰退。

17.权利要求14的方法，其中所述神经发育障碍是脑桥小脑发育不全。

18.扩增细胞的方法，所述方法包括在有效量的权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的存在下培养所述细胞。

19.权利要求18的方法，其中所述细胞选自干细胞、多能干细胞、造血干细胞和胚胎干细胞。

20.权利要求18的方法，其中所述细胞是从患有选自以下疾病或病症的受试者中收集的：与端粒或端粒酶功能障碍相关的障碍、与衰老相关的障碍、白血病前期或癌前病症以及神经发育障碍。

21.权利要求18的方法，其中所述细胞是嵌合抗原受体(car)t细胞。

22.权利要求18的方法，其中所述细胞是t细胞、工程化t细胞或自然杀伤细胞(nk)。

技术总结本申请提供PAPD5抑制剂化合物，可用于治疗多种病症，例如癌症、端粒疾病、病毒感染以及与衰老相关的障碍和其他退行性障碍。技术研发人员：S·阿格瓦尔,J·J·皮文斯基,N·纳格帕尔受保护的技术使用者：儿童医疗中心公司技术研发日：技术公布日：2024/6/18