PAPD5和/或PAPD7抑制剂4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸衍生物的制作方法

本公开涉及抑制含pap相关结构域蛋白5(papd5，也称为拓扑异构酶相关的功能蛋白4-2(trf4-2)和末端核苷酸基转移酶4b(tent4b))和/或含pap相关结构域蛋白7(papd7，也称为拓扑异构酶相关的功能蛋白4-1(trf4-1)和末端核苷酸基转移酶4a(tent4a))的化合物，以及使用这些化合物治疗例如hbv、端粒疾病、衰老相关的疾病和其他退行性病症的疾患的方法。

背景技术：

1、端粒是位于染色体每个端的重复性核苷酸序列区域。对于脊椎动物而言，端粒中的核苷酸序列为ttaggg。在人类中，此ttaggg序列重复数百至数千次。

2、端粒酶是一种核糖核蛋白聚合酶，其通过添加端粒重复序列ttaggg来维持端粒末端。所述酶由具有逆转录酶活性的蛋白质组分(tert)和称为端粒酶rna组分(也称为“terc”)的非编码rna组分组成。terc具有至少两种功能：(1)其编码端粒酶逆转录酶(tert)所使用的模板序列，用于将六核苷酸重复序列添加至端粒，和(2)其是将端粒酶靶向卡哈尔体(cajal body)的多种蛋白质成核的支架，端粒在卡哈尔体处延伸。

3、各种突变(例如terc、parn、nop10、nhp2、naf1或dkc1)可导致靶向以破坏的新生端粒酶rna组分(terc)rna转录本的3'寡腺苷酸化形式累积，由此引起端粒酶缺乏和端粒相关疾病。papd5和papd7是人类细胞中非典型聚(a)聚合酶家族的成员。已显示，papd5和papd7以类似于介导降解的方式在体内对异常前核糖体rna起聚腺苷酸酶的作用。papd5也参与新生terc的3'端成熟。新生terc rna的3'端经受papd5介导的寡腺苷酸化，其靶向转录本以由胞泌体降解。因此，通过抑制papd5和/或papd7，可使降低的terc水平和增加的terc寡(a)形式正常化。因此，papd5和/或papd7抑制剂可增加terc的水平或活性，由此增加terc、parn、nop10、nhp2、naf1或dck1突变细胞中的端粒酶活性和端粒延长。

4、当细胞经由有丝分裂进行分裂时，端粒变短。端粒酶修复原本因细胞有丝分裂而缩短的dna短片段。端粒酶功能受损的细胞通常具有有限的自我更新能力，即以细胞(例如干细胞)不能充分分裂为特征的异常状态或状况。因此，据认为，端粒的缩短是衰老的因素。此外，这种缺陷可导致特征在于端粒缩短、端粒功能障碍或端粒酶功能障碍的众多种疾病(blackburn等人，science 350.6265(2015):1193-1198)，例如先天性角化不良、霍耶拉尔-赫里达森综合征(hoyeraal-hreidarsson syndrome)、再生障碍性贫血、肺纤维化、肝硬化、骨髓衰竭等。

5、鉴于端粒酶活性降低与terc的水平不足相关，并且papd5和/或papd7抑制可恢复terc水平，papd5和papd7为治疗这些疾病提供有吸引力的靶标。因此，新型和改进的papd5和papd7抑制剂可提供用于治疗这些疾病的手段。

6、papd5和papd7抑制剂也已公开为可用于治疗乙型肝炎病毒(hbv)感染(wo 2017/216391)。

技术实现思路

1、本公开提供了调节papd5和/或papd7的水平或活性并且因此调节terc水平的化合物。

2、在一方面，本公开涉及由下式表示的化合物

3、

4、或其药学上可接受的盐，其中：

5、r1为c1-6烷基、c3-7环脂族基、苯基、5元至6元杂芳基或5元至12元杂环基，所述基团各自任选地被一个或多个r10取代；

6、每个r10独立地为卤基、-or1a、-n(r1a)2、-n(r1a)c(o)r1a、-n(r1a)c(o)or1a、-n(r1a)c(o)n(r1a)2、-n(r1a)so2r1a、-c(o)r1a、-c(o)n(r1a)2、-so2n(r1a)2、c1-4烷基、c3-6环脂族基、苯基、5元至6元杂芳基或3元至6元杂环基，其中所述c1-4烷基、c3-6环脂族基、苯基、5元至6元杂芳基和3元至6元杂环基各自任选地被一个或多个r15取代；

7、每个r15独立地为卤基、-or1a、-n(r1a)2、-n(r1a)c(o)or1a、-c(o)r1a、-n(r1a)c(o)or1a、-n(r1a)c(o)n(r1a)2、-n(r1a)so2r1a、-c(o)n(r1a)2、c1-4烷基或c1-4卤代烷基，其中所述c1-4烷基任选地被or1a取代；

8、每个r1a独立地为h、c1-4烷基、苯基、c3-7环脂族基或6元至7元杂环基，其中所述c1-4烷基、苯基、c3-7环脂族基和6元至7元杂环基各自任选地被一个或多个r1b取代，或两个r1a与其所键结的氮原子一起形成任选地被一个或多个r15取代的5-6元杂环基；

9、每个r1b独立地为卤基、-oh、-och3、卤基甲氧基、甲基、卤基甲基、-nh2、-n(h)ch3、-n(ch3)2、苯基或4元至6元杂环基；

10、r2为h、卤基、cn、-or2a或任选地被选自卤基、-or2a、-nhr2a或-n(r2a)2中的一者或多者取代的c1-6烷基；

11、每个r2a独立地为h或任选地被一个或多个r2b取代的c1-6烷基；

12、每个r2b独立地为卤基、-oh、-o-c1-4烷基、-o-c1-4卤代烷基、-nh2、-n(h)-c1-4烷基或-n(c1-4烷基)2；

13、环c为吲唑基、异吲哚啉基、吡唑基、二氢-吡咯并吡嗪基、二氢-吡咯并吡啶基、二氢-吡咯并哒嗪基、四氢萘啶基(例如四氢-1,7-萘啶基、四氢-2,7-萘啶基、四氢-1,6-萘啶基、四氢-2,6-萘啶基)、四氢异喹啉基、四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基或二氢-吡咯并嘧啶基，所述基团各自任选地被一个或多个r3取代；

14、每个r3独立地为h、卤基、-or3a、-n(r3a)2、-n(r3a)c(o)r3a、-n(r3a)c(o)or3a、-n(r3a)c(o)n(r3a)2、-n(r3a)so2r3a、-c(o)r3a、-c(o)n(r3a)2、氧代基、c1-4烷基、苯基或5元至6元杂芳基，其中所述c1-4烷基、苯基和5元至6元杂芳基各自任选地被一个或多个r30取代；

15、每个r30独立地为卤基、-or3a、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、苯基或5元至6元杂芳基；

16、每个r3a独立地为h、c1-4烷基、苯基或5元至6元杂芳基，其中所述c1-4烷基、苯基和5元至6元杂芳基各自任选地被一个或多个r3b取代；

17、每个r3b独立地为br、cl、f、-oh、-och3、-och2f、-och2ch3、-och2cf3、-och2ch2f、-nh2、-n(h)ch3、-n(ch3)2、-ch3、-ch2ch3、-ch2f、-chf2、-cf3、苯基或4元至6元杂环基；并且

18、x为n或cr4；

19、r为h或c1-c4烷基；

20、r4为h或卤基，并且

21、附带条件为：

22、当r2为卤基并且环c为异吲哚啉基时，则r1为：i)被c3-6环脂族基、5元至6元杂芳基或3元至6元杂环基取代的c1-6烷基，其中所述c3-6环脂族基、5元至6元杂芳基和3元至6元杂环基各自任选地被一个或多个r15取代；ii)任选地被一个或多个r10取代的5元至6元杂芳基；或iii)任选地被一个或多个r10取代的5元至12元杂环基；

23、当r2为卤基并且环c为二氢-吡咯并吡啶基、二氢-吡咯并嘧啶基或二氢-吡咯并吡嗪基时，则r1为：i)被c3-6环脂族基、苯基、5元至6元杂芳基或3元至6元杂环基取代的c1-6烷基，其中所述c3-6环脂族基、苯基、5元至6元杂芳基和3元至6元杂环基各自任选地被一个或多个r15取代；ii)任选地被一个或多个r10取代的5元至6元杂芳基；iii)任选地被一个或多个r10取代的5元至12元杂环基；或iv)被一个或多个r10取代的苯基，条件是至少一个r10不为f；

24、当环c为吡唑基，并且r2为卤基时，则i)r1为：被c3-6环脂族基、苯基、5元至6元杂芳基或3元至6元杂环基取代的c1-6烷基，其中所述c3-6环脂族基、苯基、5元至6元杂芳基和3元至6元杂环基各自任选地被一个或多个r10取代；或ii)r1为c4-7环脂族基、苯基、5元至6元杂芳基或5元至12元杂环基，所述基团各自任选地被一个或多个r10取代，条件是当r1为被一个或多个r10取代的苯基时，则r3不为吡啶基并且至少一个r10为-n(r1a)2、-n(r1a)c(o)r1a、-n(r1a)c(o)or1a、-n(r1a)c(o)n(r1a)2、-n(r1a)so2r1a、-c(o)r1a、-c(o)n(r1a)2、c1-4烷基、c3-6环脂族基、苯基、5元至6元杂芳基或3元至6元杂环基，其中所述c1-4烷基、c3-6环脂族基、苯基、5元至6元杂芳基和3元至6元杂环基各自任选地被一个或多个r15取代；并且

25、当环c为吲唑基，r1为任选地被一个或多个r10取代的苯基并且r2为卤基时，则所述吲唑基任选地被一个或多个r3取代，其中每个r3独立地为h、卤基、-n(r3a)2、-n(r3a)c(o)r3a、-n(r3a)c(o)or3a、-n(r3a)c(o)n(r3a)2、-n(r3a)so2r3a、-c(o)r3a、-c(o)n(r3a)2、氧代基、c1-4烷基、苯基或5元至6元杂芳基，其中所述c1-4烷基、苯基和5元至6元杂芳基各自任选地被一个或多个r30取代。

26、或者，本公开涉及一种式(i)化合物，其中：

27、r为h；

28、每个r10独立地为卤基、-or1a、-n(r1a)2、-n(r1a)c(o)r1a、-n(r1a)c(o)or1a、-n(r1a)c(o)n(r1a)2、-n(r1a)so2r1a、-c(o)r1a、-c(o)n(r1a)2、c1-4烷基、c3-6环脂族基、苯基、5元至6元杂芳基或3元至6元杂环基，其中所述c1-4烷基、c3-6环脂族基、苯基、5元至6元杂芳基和3元至6元杂环基各自任选地被一个或多个r15取代；

29、每个r15独立地为卤基、-or1a、-n(r1a)2、-n(r1a)c(o)or1a、-c(o)r1a、-n(r1a)c(o)or1a、-n(r1a)c(o)n(r1a)2、-n(r1a)so2r1a、-c(o)n(r1a)2、c1-4烷基或c1-4卤代烷基；

30、每个r1a独立地为h、c1-4烷基、苯基、c3-7环脂族基或6元至7元杂环基，其中所述c1-4烷基、苯基、c3-7环脂族基和6元至7元杂环基各自任选地被一个或多个r1b取代；

31、环c为吲唑基、异吲哚啉基、吡唑基、二氢-吡咯并吡嗪基、二氢-吡咯并吡啶基、二氢-吡咯并哒嗪基或二氢-吡咯并嘧啶基，所述基团各自任选地被一个或多个r3取代，并且其余变量如上文针对式(i)所阐述。

32、在另一方面，本公开提供了一种组合物(例如药物组合物)，其包含本文所公开的化合物或其盐(例如药学上可接受的盐)。所述组合物还可包括载体(例如药学上可接受的载体)。

33、在另一方面，本公开涉及一种治疗与端粒或端粒酶功能障碍相关的病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物、或其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物。

34、在另一方面，本公开还包括一种治疗受试者的与端粒功能障碍相关的端粒疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，除非上文第一方面所阐述的附带条件不适用。在另一方面，上文化学式的附带条件确实适用。

35、在另一方面，本公开提供了一种治疗患有乙型肝炎的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物、或其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物。在另一方面，上文化学式的附带条件适用。在另一方面，上文化学式的附带条件确实适用。

36、其他特征或优点将根据以下对若干实施方案的详细说明并且也根据所附权利要求显而易见。