作为ALK5抑制剂的哒嗪基氨基衍生物的制作方法

发明领域本发明总体上涉及抑制转化生长因子β(tgfβ)i型受体(alk5)的化合物(在下文中alk5抑制剂)、制备这样的化合物的方法、含有它们的药物组合物及其治疗用途；本发明的化合物可以用于例如治疗与alk5信号传递途径相关的许多疾病、障碍或病症。

背景技术：

0、发明背景

1、转化生长因子β(tgfβ)是属于tgfβ超家族的一种蛋白。它参与多个过程，既有细胞过程，诸如增殖、迁移和分化，也有生物学过程，包括伤口愈合、免疫抑制、癌发生和细胞外基质产生。

2、tgfβ超家族除其它外还包括称为激活素(act)的其它成员(参见例如hinck ap,febs letters 586(2012)；1860-1870)。通过形成由两种不同的丝氨酸/苏氨酸激酶受体1型(tgfβr1/alk5)和2型(tgfβr2)组成的异四聚体复合物，肽的结合启动tgfβ信号传递级联。tgfβr1/alk5通过tgfβr2对其细胞内结构域的磷酸化进行募集和活化，进而导致受体活化的(r)-smad家族的磷酸化，从而导致靶基因转录的活化(参见例如sheppard d.,proc amthorac soc.(2006)；(3):413-417)。类似于tgfβ信号传递，激活素的i型受体alk4导致靶基因转录的活化(参见例如heldin ch等人,cold spring harb perspect biol.(2016)8月1日；8(8))。多项研究已经将过度和/或失调的tgfβ活性与包括癌症和纤维化在内的许多疾病联系起来(参见例如syed v,j cell biochem.(2016)6月；117(6):1279-87；jakowlewsb.cancer metastasis rev.(2006)9月；25(3):435-57)。在纤维化障碍中，已经证实tgfβ在器官诸如肺、心脏、肝和肾中的重要作用(参见例如alhamad eh,j thorac dis.(2015)；7(3):386-93)。具体地，tgfβ表达在纤维化肺病(诸如特发性肺纤维化(ipf))和慢性炎性病症(诸如慢性阻塞性肺疾病和哮喘)中增加(参见例如thomas bj等人,am j respir cellmol biol.(2016)；(55):759-766)。在肺中，tgfβ在几种细胞类型中表达，如上皮细胞、内皮细胞、结缔组织细胞、巨噬细胞和成纤维细胞。这些细胞群体可能在ipf人肺组织中产生过量的tgfβ。此外，已在ipf患者的肺组织和bal中检测到高水平的tgfβ(参见例如bergeron a等人,eur respir j(2003)；22:69-76)。已观察到tgfβ基因表达和tgfβ蛋白生产在多种由博来霉素、二氧化硅、石棉和辐射引起的肺纤维化动物模型中增加(参见例如wei f等人,int immunopharmacol.(2017)7月；48:67-75；choe jy等人,inflamm res.(2010)3月；59(3):177-88；wang x等人,respir res(2009)；10,36)，并且还已经报道tgfβ表达如何足以诱导啮齿类动物中的进行性纤维化(参见例如sime pj等人,j clin invest(1997)；100:768-776；kim kk等人.)。相反，通过使用敲除(ko)动物获得的tgfβ信号传递抑制可以通过tgfβ相关机制抑制纤维化发展(参见例如bonniaud p等人,am j respir crit care med(2005)；171:889-898；34)。在小鼠博来霉素疾病模型中通过tgfβr1的抑制已经获得了类似的结果(参见例如wei y等人,j clin invest.(2017)；127(10):3675-3688)。与tgfβ类似，激活素信号传递调节异常与成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞分化和细胞外基质(ecm)的积累有关(参见例如yamashita等人,j.am.soc.nephrol.(2004)15,91-101)。此外，激活素的过表达已经与不同器官诸如肝脏(参见例如patella等人,am.j.physiol.gastrointest.liver physiol.(2006)290,g137-g144)、肾脏(参见例如agapova等人,kidney int.(2016)89,1231-1243)、心脏(参见例如yndestad等人,circulation(2004)109,1379-1385)和肺(参见例如de kretser等人,crit.care(2013)17:r263)中的病理状况和纤维化发展有关。综上所述，这些数据表明靶向alk5在药理学上治疗与失调的tgf信号传递途径相关的上述疾病的重要性。tgfβ信号传递强烈参与心血管稳态(参见例如van meeteren la等人,springer(2013))。在人类和小鼠中的几项研究已经表明tgfβ在血管生成和血管形态发生中的主要作用。此外，tgfβ在心脏瓣膜的发育和功能中起关键作用。因此，选择性地调节tgfβ途径以靶向病理效应避免正确稳态所需的信号传递的抑制的重要性是显然的。

3、这个关键点的答案可以通过使用吸入途径来递送抗tgfβ药物来解决。吸入途径将允许绕过心脏暴露问题对受影响的肺室进行治疗。

4、在文献中已将多种化合物描述为alk5和/或alk4受体抑制剂。

5、wo2008/006583、wo2009/087212、wo2009/087224、wo2009/087225、wo2009/133070、wo2009/013335和wo2009/050183(novartis)分别公开了可用于治疗alk4或alk5介导的疾病(诸如炎性或阻塞性气道疾病、肺性高血压和肺纤维化)的嘧啶、吡啶、咪唑并吡啶、吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶、咪唑并哒嗪、咪唑并吡啶衍生物。

6、wo00/61576和us2003/0149277(smithkline beecham corp)公开了作为alk5抑制剂的三芳基咪唑衍生物，其可用于治疗尤其是肾病、伤口愈合、肾脏疾病、充血性心力衰竭、溃疡、神经功能受损和其中纤维化是一个主要组成部分的任何疾病。

7、wo01/62756(smithkline beecham p.l.c.)公开了作为alk5抑制剂的吡啶基咪唑衍生物，其可用于治疗尤其是肾病、伤口愈合、肾脏疾病、充血性心力衰竭、溃疡、神经功能受损和其中纤维化是一个主要组成部分的任何疾病。

8、wo03/087304(biogen inc.)公开了作为alk5和/或alk4抑制剂的三取代的杂芳基，其可用于治疗尤其是特发性肺纤维化、糖尿病性肾病、肝纤维化、肺纤维化、急性肺损伤、梗塞后心脏纤维化、纤维化癌症和纤维瘤。

9、哒嗪基氨基衍生物已经在文献中公开，但不是作为alk5抑制剂。

10、wo2005/033105(amgen)在其它化合物中公开了作为类香草素受体配体的哒嗪基氨基衍生物，其用于治疗大量疾病和障碍，不包括纤维化。

11、wo2002/022605和wo2002/022602(vertex)尤其描述了作为蛋白激酶抑制剂的哒嗪化合物，其可用于治疗癌症、糖尿病、阿尔茨海默氏病和精神分裂症。

12、wo02/24681(ortho-mcneil pharmaceutical inc.)描述了作为酪氨酸激酶抑制剂的哒嗪化合物，其可用作抗肿瘤剂，并用于治疗糖尿病性视网膜病变、类风湿性关节炎、子宫内膜异位症和银屑病。

13、值得注意的是，alk5受体的抑制可以用于治疗纤维化和由纤维化引起的疾病、障碍和病症。

14、在过去的几年里，人们做出了一些努力来开发可用于治疗多种疾病的新型alk5受体抑制剂，那些化合物中的一些在人类中也显示出效力。

15、但是，仍有潜力开发以良好效能为特征的alk5受体抑制剂，其可用于治疗与alk5信号传递途径的调节异常相关的疾病或病症，特别是纤维化。

16、具体地，仍有潜力开发可用于治疗与呼吸领域中alk5信号传递的调节异常相关的疾病或病症(特别是特发性肺纤维化(ipf))的alk5受体抑制剂，其将通过吸入途径施用并且以良好的吸入性能为特征，这对应于在肺中的良好活性、良好的肺保留和低代谢稳定性，以最大限度地减少全身暴露和相关的安全性问题。

17、在这个方向上，我们已经出人意料地发现了一系列新的通式(i)的化合物，它们解决了为通过吸入施用提供有效的alk5受体抑制剂的问题，同时显示出良好的吸入性能、低代谢稳定性、低全身暴露、提高的安全性和耐受性、以及在激酶组之间的良好选择性。

技术实现思路

0、发明概述

1、在第一方面，本发明涉及式(i)的化合物及其药学上可接受的盐

2、

3、其中

4、a选自a1、a2、a3和a4

5、

6、r1选自芳基和吡啶基，其中所述芳基和吡啶基任选地被一个或多个选自卤素原子和-(c1-c6)烷基的基团取代；

7、r2选自-nr5c(o)r6、-nr5r9和-nh2；

8、x1是c或ch；

9、x2是c、ch或n；

10、r3是-or7；

11、r4是h或-c(o)o-(c1-c6)烷基；

12、r5是h或-(c1-c6)烷基；

13、r6选自被一个或多个-(c1-c6)烷基取代的-(c3-c9)杂环烷基；-(c1-c6)亚烷基-(c3-c9)杂环烷基，其中所述-(c3-c9)杂环烷基任选地被一个或多个选自-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)亚烷基-nh-c(o)o-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)卤代烷基、-c(o)o-(c1-c6)烷基和-(c3-c6)环烷基的基团取代；-(c1-c6)亚烷基-nh2；任选地被一个或多个-(c1-c6)亚烷基-(c3-c9)杂环烷基取代的-(c3-c6)环烷基，其中所述-(c3-c9)杂环烷基任选地被一个或多个选自-(c1-c6)烷基和-(c3-c6)环烷基的基团取代；和任选地被一个或多个-(c3-c9)杂环烷基取代的-(c3-c6)环烷基，其中所述-(c3-c9)杂环烷基任选地被一个或多个选自-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)亚烷基-oh、-o-(c1-c6)烷基、-c(o)oh、-c(o)o-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)卤代烷基、-(c3-c6)环烷基和卤素原子的基团取代；

14、r7选自-(c1-c6)烷基和-(c1-c6)亚烷基-(c3-c9)杂环烷基，其中所述-(c3-c9)杂环烷基任选地被一个或多个-(c1-c6)烷基取代；

15、r8选自-nrarb；-sh；-s-(c1-c6)烷基，其中所述-(c1-c6)烷基任选地被一个或多个-oh取代；-s-(c1-c6)亚烷基-oh；-s-(c3-c9)杂环烷基，其中所述-(c3-c9)杂环烷基任选地被一个或多个选自-(c1-c6)烷基和氧代的基团取代；-s-(c1-c6)亚烷基-(c3-c9)杂环烷基，其中所述-(c3-c9)杂环烷基任选地被一个或多个选自-(c1-c6)烷基和氧代的基团取代；-s(o)＝nh-(c1-c6)烷基；-s(o)2-(c1-c6)烷基；-s(o)-(c1-c6)烷基；-s-(c1-c6)亚烷基-(c3-c6)环烷基，其中所述-(c3-c6)环烷基任选地被一个或多个选自-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)亚烷基-oh和-oh的基团取代；s-(c1-c6)亚烷基-芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个选自-c(o)oh、-c(o)o-(c1-c6)亚烷基-nrarc和-c(o)o-(c1-c6)亚烷基-(c3-c9)杂环烷基的基团取代，其中所述-(c3-c9)杂环烷基任选地被一个或多个选自-(c1-c6)烷基和氧代的基团取代；-s-(c1-c6)亚烷基-si((c1-c6)烷基)3；-s-(c1-c6)亚烷基-o-(c1-c6)亚烷基-oh；-s-(c1-c6)亚烷基-o-(c1-c6)亚烷基-(c3-c9)杂环烷基，其中所述-(c3-c9)杂环烷基任选地被一个或多个选自氧代和-(c1-c6)烷基的基团取代；-s-(c1-c6)亚烷基-nh-c(o)-(c3-c9)杂环烷基，其中所述-(c3-c9)杂环烷基任选地被一个或多个氧代取代；-s-(c1-c6)亚烷基-nh-(c3-c9)杂环烷基，其中所述-(c3-c9)杂环烷基任选地被一个或多个氧代取代；-o-(c1-c6)烷基；-o-(c1-c6)卤代烷基；-o-(c1-c6)亚烷基-oh，其中所述-o-(c1-c6)亚烷基被一个或多个-oh取代；-o-(c1-c6)亚烷基-c(o)o-(c1-c6)烷基；-o-(c1-c6)亚烷基-nrarb；-o-(c1-c6)亚烷基-n+rarbrc；-o-(c1-c6)亚烷基-s-(c1-c6)烷基；-o-(c1-c6)亚烷基-s(o)-(c1-c6)烷基；-o-(c1-c6)亚烷基-s(o)2-(c1-c6)烷基；-o-(c1-c6)亚烷基-nh-s(o)2-(c1-c6)烷基；-o-(c1-c6)亚烷基-o-(c1-c6)烷基；-o-(c1-c6)亚烷基-(c3-c6)环烷基，其中所述-(c3-c6)环烷基任选地被一个或多个选自-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)亚烷基-oh、-c(o)o-(c1-c6)烷基和-oh的基团取代；-o-(c3-c6)环烷基，其中所述-(c3-c6)环烷基任选地被一个或多个选自-(c1-c6)亚烷基-oh和-oh的基团取代；-o-(c1-c6)亚烷基-芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个-oh取代；-o-(c1-c6)亚烷基-芳基，其中所述芳基稠合至-(c5-c6)杂环烷基，其中所述-(c5-c6)杂环烷基任选地被一个或多个选自氧代和-(c1-c6)烷基的基团取代；-o-(c3-c9)杂环烷基；和-o-(c1-c6)亚烷基-(c3-c9)杂环烷基，其中所述-(c3-c9)杂环烷基任选地被一个或多个选自-(c1-c6)烷基和氧代的基团取代；

16、r9是任选地被一个或多个选自-c(o)o-(c1-c6)烷基和-(c3-c9)杂环烷基的基团取代的杂芳基，其中所述-(c3-c9)杂环烷基任选地被一个或多个-(c1-c6)烷基取代；

17、r10是-nr5c(o)r6；

18、ra是h或-(c1-c6)烷基；

19、rb是h或选自：任选地被一个或多个选自卤素和-oh的基团取代的-(c1-c6)烷基；-s(o)2-(c1-c6)烷基；-(c1-c6)亚烷基-芳基，其中所述芳基被-oh取代；-(c1-c6)亚烷基-oh；-(c3-c9)杂环烷基；-(c1-c6)亚烷基-c(o)o-(c1-c6)烷基；-(c1-c6)亚烷基-芳基-oco-(c1-c6)烷基；和-(c1-c6)亚烷基-(c3-c9)杂环烷基，其中所述-(c3-c9)杂环烷基任选地被一个或多个选自-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)亚烷基-oh、-(c1-c6)亚烷基-o-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)卤代烷基和氧代的基团取代；或可替换地ra和rb与它们所连接的氮原子一起可以形成-(c3-c6)杂环烷基，其中所述-(c3-c6)杂环烷基任选地被一个或多个选自-c(o)oh、-(c1-c6)亚烷基-oh、-c(o)o-(c1-c6)烷基和氧代的基团取代，或所述-(c3-c6)杂环烷基任选地在两个邻近碳原子上被取代从而形成另外一个稠合的-(c5-c6)杂环烷基，其任选地被氧代取代；

20、rc是-(c1-c6)烷基。

21、在第二方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的式(i)的化合物及其药学上可接受的盐。

22、在第三方面，本发明涉及式(i)的化合物和药学上可接受的盐，或涉及包含式(i)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于用作药物。

23、在另一个方面，本发明涉及式(i)的化合物及其药学上可接受的盐，或涉及包含式(i)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物中由alk5受体介导的疾病、障碍或病症。

24、在另一个方面，本发明涉及式(i)的化合物及其药学上可接受的盐，或涉及包含式(i)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗纤维化和/或涉及纤维化的疾病、障碍或病症。

25、在另一个方面，本发明涉及式(i)的化合物及其药学上可接受的盐，或涉及包含式(i)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗特发性肺纤维化(ipf)。