作为JAK2抑制剂的6-杂芳基氧基苯并咪唑和氮杂苯并咪唑的制作方法

背景技术：

1、janus激酶2(jak2)是一种参与jak-stat信号传导途径的非受体酪氨酸激酶，其在细胞过程诸如免疫、细胞分裂和细胞死亡中发挥作用。jak-stat途径功能障碍与多种疾病有关，包括癌症和其他增殖性疾病以及免疫系统疾病。例如，基本上所有bcr-abl1阴性骨髓增殖性肿瘤都与激活jak2的突变相关。特别地，jak2v617f是骨髓增殖性肿瘤中最普遍存在的突变，发生在所有患者中的大约70％中，以及真性红细胞增多症患者中的多至95％中。(vainchenker,w.,kralovics,r.blood 2017,129(6):667-79)。即使是不太常见的突变(诸如mpl和calr中的突变)也已被证明会实现jak2的激活，从而引发和/或驱动疾病进展。(vainchenker,w.等人,f1000research 2018,7(f1000 faculty rev):82)。此外，jak2的多态性与各种自身免疫性疾病和炎性疾患(诸如牛皮癣和炎性肠病)有关。(o'shea,j.j.等人,ann.rheum.dis.2013年4月,72:ii111-ii115)。增加的通过jak2以及jak家族其他成员的信号传导也与特应性皮炎相关。(rodrigues,m.a.和torres,t.j.derm.treat.2019,31(1):33-40)。

2、将jak抑制剂(例如，jak2)基于其结合模式进行分类。目前批准的所有jak抑制剂均为i型抑制剂，即结合激酶结构域活性构象中的atp结合位点，从而阻断催化作用的抑制剂(vainchenker,w.等人)。然而，用i型抑制剂时观察到jak2激活环的磷酸化增加，并且可能导致某些患者的获得性耐药(meyer s.c.,levine,r.l.clin.cancer res.2014,20(8):2051-9)。另一方面，ii型抑制剂结合激酶结构域非活性构象中的atp结合位点，因此可以避免用i型抑制剂时观察到的过度磷酸化(wu,s.c.等人cancer cell 2015年7月13日,28(1):29-41)。

技术实现思路

1、本公开提供了可用于抑制jak2的化合物。在一些实施方案中，提供的化合物尤其可用于治疗和/或预防与jak2相关的疾病、病症或疾患。

2、在一些实施方案中，本公开提供了式i化合物

3、

4、或其药学上可接受的盐，其中环a、n、l、w、x、y、z、r1、r2、ra和rc如本文所定义。

5、在一些实施方案中，本公开提供了式ii化合物

6、

7、                 

8、或其药学上可接受的盐，其中环a、n、w、x、y、z、r1、r2和rc如本文所定义。

9、在一些实施方案中，本公开提供了式iii化合物

10、

11、或其药学上可接受的盐，其中环a、l、z、r2、r4、ra和rx如本文所定义。

12、在一些实施方案中，本公开提供了式iv化合物

13、

14、或其药学上可接受的盐，其中环a、l、z、r'、r2、ra和rx如本文所定义。

技术特征：

1.一种式i化合物：

2.如权利要求1所述的化合物，其中r1是-n(r)c(o)n(r)2或-n(r)c(o)or。

3.如权利要求2所述的化合物，其中r1是-n(h)c(o)n(r)2。

4.如权利要求2所述的化合物，其中r1是-n(h)c(o)or。

5.如权利要求1所述的化合物，其中r1是-n(h)c(o)r'。

6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中环a是任选取代的具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基或任选取代的具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基。

7.如权利要求6所述的化合物，其中环a是任选取代的具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基。

8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中ra是任选取代的c1-6脂肪族、任选取代的具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基，或任选取代的具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至10元饱和或部分不饱和双环杂环基。

9.如权利要求8所述的化合物，其中ra是任选取代的c1-6脂肪族。

10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：

11.如权利要求10所述的化合物，其中每个rb独立地是卤素或任选取代的c1-6脂肪族。

12.如权利要求10或11所述的化合物，其中是

13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中l是共价键。

14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r2是c1-4烷基。

15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个rc独立地是卤素。

16.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中n是0。

17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中w是crw。

18.如权利要求17所述的化合物，其中rw是氢。

19.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中w是n。

20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中x是crx。

21.如权利要求20所述的化合物，其中rx是氢、卤素、-cn、-or3或任选取代的c1-6脂肪族。

22.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中x是n。

23.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中y是cry。

24.如权利要求23所述的化合物，其中ry是氢。

25.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中y是n。

26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中z是-nrz-。

27.如权利要求26所述的化合物，其中rz是氢。

28.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中z是-o-。

29.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个r独立地是氢或任选取代的c1-6脂肪族。

30.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个r'独立地是任选取代的c1-6烷基或任选取代的c3-7环烷基。

31.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个r'独立地是任选取代的c1-6脂肪族。

32.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式i-c：

33.一种式ii化合物：

34.如权利要求33所述的化合物，其中环a是任选取代的具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基或任选取代的具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的10至16元多环杂芳基。

35.如权利要求33或34所述的化合物，其中：

36.如权利要求35所述的化合物，其中环a1是任选取代的具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基。

37.如权利要求35或36所述的化合物，其中任选取代的环a是

38.如权利要求35-37中任一项所述的化合物，其中环a2是任选取代的具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至7元部分饱和单环杂环基。

39.如权利要求35-38中任一项所述的化合物，其中任选取代的环a选自由以下组成的组：

40.如权利要求33-39中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式ii-c：

41.一种式iii化合物：

42.一种式iv化合物：

43.一种选自表1的化合物，或其药学上可接受的盐。

44.一种药物组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

45.一种抑制受试者中的jak2的方法，所述方法包括施用如权利要求1-43中任一项所述的化合物或如权利要求44所述的组合物。

46.一种治疗与jak2相关的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如权利要求1-43中任一项所述的化合物或如权利要求44所述的组合物。

47.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如权利要求1-43中任一项所述的化合物或如权利要求44所述的组合物。

48.一种治疗血液恶性肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如权利要求1-43中任一项所述的化合物或如权利要求44所述的组合物。

49.如权利要求48所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是白血病或淋巴瘤。

50.一种治疗骨髓增殖性肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如权利要求1-43中任一项所述的化合物或如权利要求44所述的组合物。

51.如权利要求50所述的方法，其中所述骨髓增殖性肿瘤是真性红细胞增多症、原发性血小板减少症或骨髓纤维化。

技术总结本公开提供了可用于抑制JAK2的6‑杂芳基氧基苯并咪唑和氮杂苯并咪唑化合物及其组合物。技术研发人员：C·E·马斯,J·R·格林伍德,J·徐,S·蒙达尔,P·加纳科塔受保护的技术使用者：艾捷斯治疗公司技术研发日：技术公布日：2024/6/18