一种中间体2,4-二氯-5-溴异丙氧基苯的合成方法及其合成应用

本发明属于农药制备领域，具体涉及一种中间体2,4-二氯-5-溴异丙氧基苯的合成方法及其合成应用。

背景技术：

1、恶草酮又名恶草灵、农思它，是法国罗纳-普朗克公司于1963年研制出的一种用于防治多种一年生单子叶或双子叶杂草的除草剂，其通过抑制杂草根和芽的生长达到除草目的。该类除草剂具有对人类和野生动物的毒性风险较低，作用时间长，药效突出等优点，是一种环境友好型的化学农药。目前该药已被30多个国家批准使用，我国于上世纪80年代引进该除草剂。近年来，我国对于该农药的使用量逐年增加，国内年进口量高达600吨，存在广阔的市场空间。

2、由于恶草酮的优良除草效果和巨大的市场经济价值，该化合物的制备方法引起了合成工作者的关注。恶草酮是一种含氮杂环类的化合物，该化合物的合成工艺主要有三种：

3、1)利用4,5-二氯-2-异丙氧基硝基苯作为原料，通过脱氯偶联胺化、硝基还原、sandmeyer脱氨氯化、经光气环化等多步反应得到恶草酮分子(刘长令.世界农药大全－除草剂卷[m].北京:化学工业出版社,2002:123-126.)。此方法的反应路线长、耗时费力，合成工艺需要用到盐酸等环境危害较大的试剂，且工艺中会放出气体，需要特殊的反应装置等，这些局限性限制了该工艺在大规模生产中的实际应用性。

4、2)利用三氯苯酚和溴代异丙烷作为原料，在碱性条件下发生烷基化，进一步和氮杂环发生偶联等实现恶草酮的合成(潘忠稳.恶草酮的合成[j].安徽化工.总期115期2002年第i期37-40.)。但由于芳基氯碳-氯键的键能高，且反应中存在多个化学环境相似的碳-氯键，致使了偶联反应的产率低，选择性差等问题。

5、3)利用2,4-二氯-5-硝基苯酚和溴代异丙烷为原料在碱性条件下发生烷基化，然后在氢气氛围下发生还原，接着用亚硝酸钠进行重氮化并用sn2+还原重氮为肼，进一步发生酰基化、经光气介导环合，能够实现恶草酮的合成(郑龙生，张亮，方东，等.一种噁草酮的合成方法cn106336385a[p]2017-01-18.)。该反应路线需使用氢气，危险系数高，且反应需要使用毒性较大的亚硝酸盐、sn2+等。发展恶唑酮合成成本低、环境友好、操作便捷的合成方法仍是农药化学和合成化学领域亟待解决的难题。

6、合成方法

7、

8、合成方法二

9、

10、合成方法三

11、

12、逆合成分析是设计目标化合物合成路线的一种有效方法，该方法通过切断复杂目标分子的某些特定化学键，将其转化为易得的合成原料和中间体，从而为目标分子的合成提供合理的路线。通过逆合成分析，将恶草酮的骨架拆解为几种来源广泛、价格低廉的原料或者中间体，同时开发这些原料或中间体便捷成键连接的方法是解决上述恶草酮合成工艺难题的有效方式。开发恶草酮农药分子关键中间体的合成方法不仅利于恶草酮新型合成工艺的开发，同时有助于以此片段作为部分骨架的新型药物的研发。

技术实现思路

1、本发明针对上述现有技术的不足，提供了一种中间体2,4-二氯-5-溴异丙氧基苯的合成方法及其合成应用。本发明设计了一条新的合成恶唑酮的路线，该路线能够解决当前工艺存在的原料价格昂贵、反应路线长、反应选择性差、反应试剂毒性强、反应条件苛刻等问题。本发明合成的关键中间体2,4-二氯-5-溴异丙氧基苯是一种在苯环不同位置含有不同卤原子的化合物，其丰富的化学反应位点使得该分子不仅能够用于恶唑酮的合成，而且有望作为合成砌块用于其他药物、农药等功能分子的研发。

2、本发明中间体2,4-二氯-5-溴异丙氧基苯的合成方法，采取两步法，包括如下步骤：

3、步骤1：将间溴苯酚与碱加入到溶剂1中，75℃下搅拌反应20分钟，随后向体系中加入溴代异丙烷，75℃下继续反应12小时，反应结束后加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，收集得到的有机相经旋蒸浓缩后得到间溴异丙氧基苯；

4、步骤2：将步骤1得到的间溴异丙氧基苯、酸和氯化试剂加入溶剂2中搅拌反应，薄层色谱点板确定反应终点，然后以石油醚/乙酸乙酯按体积比50:1的混合溶剂作为洗脱剂，过硅胶柱分离提纯，即可得到2,4-二氯-5-溴异丙氧基苯。

5、合成路线如下所示：

6、

7、步骤1中，所述碱为氢氧化钠；所述溶剂1为n,n-二甲基甲酰胺。

8、步骤1中，间溴苯酚、碱和溴代异丙烷的摩尔比为1:2:1.2。

9、进一步，体系中间溴苯酚的浓度控制在0.5mol/l。

10、步骤2中，所述酸为对甲苯磺酸或甲磺酸；所述氯化试剂为n-氯代丁二酰亚胺，1,3-二氯-5,5-二甲基海因或三氯异氰脲酸；所述溶剂2为乙腈或二氯甲烷。

11、步骤2中，溴异丙氧基苯、酸和氯化试剂的摩尔比为1:2.0:0.8-2.7，比如1:2.0:0.8，1:2.0:1.2，1:2.0:1.8，1:2.0:2.1，1:2.0:2.4，1:2.0:2.7。

12、步骤2中，反应温度为25℃至60℃。

13、进一步，在添加氯化试剂时，分两次加入或者一次性加入。

14、进一步，体系中间溴异丙氧基苯的浓度控制在0.05mol/l。

15、本发明中间体2,4-二氯-5-溴异丙氧基苯可以经由如下步骤转化为n'-(2,4-二氯-5-溴异丙氧基苯基)特戊酰肼：

16、在氮气保护下，将2,4-二氯-5-溴异丙氧基苯、特戊酰肼、钯催化剂、碱以及配体加入溶剂3中，110℃下搅拌反应12小时，薄层色谱点板确定反应终点，然后柱层析分离提纯，以石油醚/乙酸乙酯按体积比4:1的混合溶剂作为洗脱剂，即可得到n'-(2,4-二氯-5-溴异丙氧基苯基)特戊酰肼。

17、合成路线如下图所示：

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19、所述碱为磷酸钾；所述钯催化剂为醋酸钯；所述配体选自1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(binap)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-i-丙基-11'-联苯(brettphos)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)。

20、进一步，2,4-二氯-5-溴异丙氧基苯、特戊酰肼、钯催化剂、碱和配体的摩尔比为1:1.2:0.1:1.1:0.2。

21、所述溶剂3为甲苯。

22、进一步，反应体系中2,4-二氯-5-溴异丙氧基苯的浓度控制在0.1mol/l。

23、本发明通过逆合成分析的方法，将恶草酮的骨架逐步切断，最终转化成为若干易得的原料和中间体，如图1所示。经过分析，通过2,4-二氯-5-溴异丙氧基苯和氮杂环的偶联是解决当前恶唑酮合成工艺难题的一种有效方式。n'-(2,4-二氯-5-溴异丙氧基苯基)特戊酰肼是一种已知化合物，工业上常用这种化合物在光气下环合制备恶草酮分子。而通过我们设计的反应条件，利用醋酸钯与特定配体1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(binap)组合促进2,4-二氯-5-溴异丙氧基苯与特戊酰氯的偶联，能够以较高的产率实现n'-2,4-二氯-5-溴异丙氧基苯基)特戊酰肼的制备。因此，发展2,4-二氯-5-溴异丙氧基苯的高效合成方法是实现此合成路线的基础。

24、本发明方法首次实现了一种恶唑酮关键中间体的合成方法。该合成方法原料廉价，所用反应试剂环境友好，反应条件温和，有效的解决了已知合成工艺中存在的合成成本高，反应产率低，试剂毒性强，环境危害大等弊端。该化合物的合成不仅能够解决恶唑酮合成工艺中存在的难题，而且有利于以此片段作为部分骨架的新型药物、农药的研发。