一种吡咯并[3,4-c]喹啉类化合物，合成方法及其应用

本发明属于有机化合物合成技术及其应用领域，具体涉及一种吡咯并[3,4-c]喹啉类化合物，合成方法及其应用。

背景技术：

1、吡咯[3,4-c]喹啉类化合物具有独特的结构，其核心骨架广泛的存在于自然界中的天然产物和药物中。例如，从plakortis海绵中分离得到一种新的五环芳香生物碱，即plakinidine b。稠合芳香环系统是以前在海洋或陆地来源的芳香生物碱中没有发现的结构变异，plakinidine b对巴西乳杆菌具有体外活性。从海绵天然产物中提取的alpkinidine有不错的小鼠肿瘤细胞毒性。此类吡咯并[3,4-c]喹啉的结构，有很好的抑制胱天蛋白酶-3活性。此外，还发现了多种含有吡咯并[3,4-c]喹啉骨架的天然化合物具有显著生物活性和新的生物活性。

2、

3、含吡咯并[3,4-c]喹啉骨架的药物及活性分子

4、开发吡咯并[3,4-c]喹啉母核结构的合成策略一直是有机合成界非常关注的课题，然而很少报道合成该骨架的有机催化策略。本发明的目标是设计一种简单且实用的催化方法来制备该骨架。因此本发明将吡咯并[3,4-c]喹啉母核结构拆分为邻氨基硝基苯乙烯与联烯酸酯，通过膦催化构建吡咯并[3,4-c]喹啉母核结构。

技术实现思路

1、本发明创新性地实现一种高效构建吡咯喹啉六并五元环骨架的方法。本发明人经研究发现邻氨基硝基苯乙烯是一类独特的氮取代苯环的化合物，它具有稳定、易制备等特点。鉴于此，本发明设计了邻氨基硝基苯乙烯与乙酰氧基异丙酸酯进行反应来制备吡咯[3,4-c]喹啉六并五元环类化合物的反应方法。

2、本发明提出的一种吡咯[3,4-c]喹啉六并五元环化合物的合成方法，在有机膦催化剂的催化条件下，以邻氨基硝基苯乙烯与乙酰氧基异丙酸酯为反应原料，在反应溶剂中反应，有效地实现了相应转化，制备得到如式(iii)所示的吡咯[3,4-c]喹啉六并五元环类化合物。其中，所述反应过程如以下反应式(a)所示：

3、

4、其中，r1是烷基或芳基；r2是烷基或芳基；r3是烷基或芳基。

5、优选地，r1选自乙基、叔丁基、苯甲基、2-甲基苯甲基、2-氟苯甲基、二苯甲基、萘基苯甲基、苯乙基、芴基；r2选自甲基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯磺酰基、2、4、6-三甲基苯磺酰基、2-溴苯基、3溴苯基、萘基；r3选自氢、甲基、甲氧基、溴原子、氯原子。

6、如以上反应式(a)所示，本发明利用式(i)所示的邻氨基硝基苯乙烯与式(ii)所示的联烯酸酯为反应原料，在有机膦催化剂作用下和和锌/乙酸的介导下，在反应溶剂中反应得到如式(iii)所示的吡咯并[3,4-c]喹啉类化合物。

7、本发明中，所述的催化剂为三苯基膦、二苯基乙基膦、苯基二乙基膦、三丁基、三(二甲胺基)膦。优选地，催化剂为三(二甲胺基)膦。

8、本发明中，所述的碱为碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺。优选地，碱为碳酸铯。

9、本发明中，所述溶剂是乙腈、苯甲腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮。优选地，溶剂为乙腈。

10、本发明中，所述的起始原料如式(i)所示的邻氨基硝基苯乙烯原料与如式(ii)所示的联烯酸酯的用量比例为1:1-1:2。优选地，两者用量比例为1:1.5。

11、本发明中，所述的反应温度为20-30℃；优选地，温度为25℃。

12、本发明合成反应包括以下步骤：

13、反应式(a)所述反应包括以下步骤：在反应容器中加入式(i)所示的邻氨基硝基苯乙烯、式(ii)所示的联烯酸酯、碳酸铯、乙腈、有机膦催化剂，在25℃条件下搅拌反应后，再加入锌粉和乙酸、在回流条件下得到式(iii)所示的吡咯并[3,4-c]喹啉类化合物。

14、在一个具体实例中，如反应式(a)，本发明合成反应是在反应瓶a中，加入邻氨基硝基苯乙烯(x mmol)、联烯酸酯(y mmol)、碱(z mmol)、溶剂(v ml)、有机膦催化剂(p mmol)，反应体系在25℃下搅拌1小时；然后再入锌粉(mmmol)和乙酸(n mmol)，反应体系在回流条件下搅拌3小时；反应完毕后，反应体系冷却至室温后，浓缩，中和，经柱层析分离得到目标产物。

15、本发明还提出了按照本发明上述合成方法制备得到的如式(iii)所示的吡咯并[3,4-c]喹啉类化合物，

16、

17、其中，r1是乙基、叔丁基、苯甲基、2-甲基苯甲基、2-氟苯甲基、二苯甲基、萘基苯甲基、苯乙基、芴基；r2是甲基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯磺酰基、2、4、6-三甲基苯磺酰基、2-溴苯基、3溴苯基、萘基；r3是氢、甲基、甲氧基、溴原子、氯原子中的任意一种。

18、本发明还提出了上述式(iii)所示的吡咯并[3,4-c]喹啉类化合物在合成含有吡咯并[3,4-c]喹啉母核骨架的潜在药物的应用方法。

19、本发明的又一技术方案是将所述的吡咯并[3,4-c]喹啉类化合物在抑制白地霉菌和/或水稻纹枯菌中的应用。

20、本发明的另一技术方案是将所述的吡咯并[3,4-c]喹啉类化合物在制备抑制白地霉菌和/或水稻纹枯菌的药物中的应用。

21、本发明具有以下优点：(1)反应试剂廉价易得；(2)反应快速高效；(3)反应步骤简短，经济实用，对环境友好；(4)反应易放大，具有实用价值。

22、本发明以邻氨基硝基苯乙烯和联烯酸酯为反应原料，在有机膦催化剂的作用下和锌/乙酸的介导下，经过一锅多步串联反应得到一系列具有全碳季碳中心的吡咯并[3,4-c]喹啉类化合物。本发明优点包括：反应试剂廉价易得、反应快速高效，反应步骤简短，经济实用，对环境友好；反应放大后反应效率高，具有实用价值。

技术特征：

1.一种吡咯并[3,4-c]喹啉类化合物，其特征在于，结构如式（ⅲ）所示：

2.根据权利要求1所述的吡咯并[3,4-c]喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，

3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的催化剂为三苯基膦、二苯基乙基膦、苯基二乙基膦、三丁基、或三(二甲胺基)膦。

4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的碱为碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、或三乙胺。

5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂是乙腈、苯甲腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、或丙酮。

6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述反应的原料邻氨基硝基苯乙烯和联烯酸酯的用量比例为1:1-1:2。

7.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的反应温度为20-30℃。

8.根据权利要求2-7任一项所述方法制备得到的吡咯并[3,4-c]喹啉类化合物，其特征在于，其结构如式（ⅲ）所示：

9.如权利要求8所述的吡咯并[3,4-c]喹啉类化合物在抑制白地霉菌和/或水稻纹枯菌中的应用。

10.如权利要求8所述的吡咯并[3,4-c]喹啉类化合物在制备抑制白地霉菌和/或水稻纹枯菌的药物中的应用。

技术总结本发明提供了一种吡咯并[3,4‑c]喹啉类化合物，合成方法及其应用。本发明以邻氨基硝基苯乙烯和联烯酸酯为反应原料，在有机膦催化剂的作用下和锌/乙酸的介导下，经过一锅多步串联反应得到一系列具有全碳季碳中心的吡咯并[3,4‑c]喹啉类化合物。本发明优点包括：反应试剂廉价易得、反应快速高效，反应步骤简短，经济实用，对环境友好；反应易放大，具有实用价值。本发明式（Ⅲ）所代表的化合物对白地霉菌（Geotrichum candidum）和水稻纹枯菌（Rhizoctonia solani）具有较好的抑制活性，其中化合物3的效果最好，分别达到89%和88%。技术研发人员：王能中,邹坤,黄年玉,姚辉,陈政阳,熊丹受保护的技术使用者：三峡大学技术研发日：技术公布日：2024/6/18