一种樟脑内磺酰腙的制备方法

专利名称：一种樟脑内磺酰腙的制备方法技术领域：本发明属于有机化学与药物化学领域，特别是一种樟脑内磺酰腙的制备方法。(二) 背景技术：樟脑是可再生性资源，我国的樟脑产量世界第一，由樟脑可以很方便地制备出樟脑内 磺酰胺。而以樟脑内磺酰胺为原料，经过樟脑内磺酰肼的中间体获得樟脑内磺酰腙的方法, 目前未见任何报道与专利。(三)技术方案本发明的目的是针对上述情况，提供一条简单方便、成本低廉、容易结晶纯化的樟脑 内磺酰腙的制备方法。 本发明的技术方案一种樟脑内磺酰腙的制备方法，步骤如下(1) 制备樟脑内磺酰肼1 )将羟胺磺酸与溶剂A混合制成溶液或悬浮液A，羟胺磺酸在溶液或悬浮液A中 的浓度为0.001克/毫升至0.7克/毫升；2) 将樟脑内磺酰胺、氢氧化钠与溶剂B混合制成溶液或悬浮液B，樟脑内磺酰胺在 溶液或悬浮液B中的浓度为0.001克/毫升至0.7克/毫升；3) 将溶液或悬浮液A加入溶液或悬浮液B中，在室温下搅拌0.1小时 48小时；4) 加入碳酸氢钠饱和溶液后，用溶剂C萃取；5) 合并的有机相经减压蒸馏除去溶剂，得到的固体即为樟脑内磺酰肼；(2) 由樟脑内磺酰肼制备樟脑内磺酰腙1) 室温下将樟脑内磺酰肼溶入溶剂D制得溶液D，樟脑内磺酰肼在溶液D中的浓 度为0.001克/毫升至0.7克/毫升；2) 在-5(fC至室温下，加入去水试剂，在搅拌下滴加醛或酮的衍生物；3) 将有机相浓縮后，粗产品直接结晶或过柱纯化得到白色晶体即为樟脑内磺酰腙。 所述溶剂A为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇二甲基亚砜、二氧六环、二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷。所述溶剂B为乙醇、丙醇、二甲基亚砜、二氧六环、二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷。 所述氢氧化钠和碳酸氢钠的加入量均为1当量 30当量。 所述溶剂C为二氯甲垸、乙酸乙酯、三氯甲烷、乙醚或四氢呋喃。 所述溶剂D为甲苯、甲醇、二氯甲垸、1， 2二氯乙垸、乙醇、乙氰、丙醇、丁醇、 二甲基亚砜、二氧六环、二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷。所述去水试剂为活化的4A分子筛、硫酸钠、硫酸镁、氯化钙、四氯化钛、四氯化硅、三氯化硼、三氟化硼，加入量为0.1至10当量。所述醛或酮的衍生物为异丁醛、苯乙酮、3-甲基-2-丁酮、5-甲基3-异丁基2-羟基苯甲 醛，其加入量为0.2当量 30当量。本发明的优点是樟脑内磺酰腙的制备方法简单、容易结晶，容易回收、资源可再生 且环境污染小。而且樟脑内磺酰肼有潜力成为手性合成的重要中间体，可广泛应用于有机 化学领域的不对称合成中，包括药物合成领域与手性分离材料的制备等。(四)具体实施例实施例1 :1) 樟脑内磺酰肼的合成将羟胺磺酸(21克，185.84毫摩尔)与甲醇(200毫升)混合制成溶液A，羟胺磺酸的 浓度为0.1克/毫升；将樟脑内磺酰胺(20克，93.46毫摩尔)、氢氧化钠(17克，425毫摩尔) 与甲醇(320毫升)混合制成悬浮液B，樟脑内磺酰胺的浓度为0.062克/毫升；将溶液A 加入悬浮液B中，在室温下搅拌1.5小时；向混合体系加入碳酸氢钠饱和溶液(24克，285.76 毫摩尔)，用二氯甲烷萃取5次，每次200毫升；合并的有机相减压蒸馏出去溶剂，得到 19.085克白色的固体。产率89%。熔点1250C-1280C. [a]20D = + 61.5(c = 2， CH2C12). IR(KBr/cm"): 3348, 3285， 2960, 2880, 1602， 1479， 1398， 1314, 1166， 1139， 925, 845 . iHNMR(300Mz; CDC13) 5 3.50(2H， s)， 3.17(2H， m，)， 2.85(1H， m，)， 2.06-2.15(lH， m)， 1.68-1.92(4H, m)， L19-1.48(1H, m)， 1.14(3H, s),0.91(3H， s)。 HRMS(M + Na)理论值 Ci0H18N2O2S:253.0981，测量值253.0982。2) 用樟脑内磺酰肼与异丁醛制备樟脑内磺酰腙在室温下将上述制得的樟脑内磺酰肼(l克，4.34毫摩尔滩于甲苯，樟脑内磺酰肼得 浓度为0.2克/毫升；在室温下加入活化的4A分子筛(2克)，用针筒把异丁醛(2毫升，21.7 毫摩尔)滴入，搅拌直到反应完全；反应混合物浓縮后，粗产品直接过柱提取化合物，得 到白色固体为樟脑内磺酰腙。产率53%。 iHNMR(300Mz; CDC13)5 7.25(1H, s), 3.33(1H, m)， 3.22(2H, d， J=2.1Hz)， 2.59(1H,m)， 2.09(1H, m)， 1.88-1.93(3H， m), 1.81(1H， m), 1.51(1H,m), 1.35(1H， m)， 1.15(3H， s), 1.12(3H， d， 7=2.1Hz)， 1.09(3H， d， J-2.1Hz)， 0.94 (3H, s)。实施例2:1) 樟脑内磺酰肼的合成与实施例l方法相同；2) 用樟脑内磺酰肼与苯乙酮制备樟脑内磺酰腙.-室温下将上述制得的樟脑内磺酰肼(l克,4.34毫摩尔)溶于甲醇，樟脑内磺酰肼的 浓度为0.2克/毫升；加入氯化钙(2克)，然后用针筒把苯乙酮(5毫升，43.4毫摩尔，10 当量)滴入，加热至85'C直到反应完全；反应混合物浓縮后，粗产品直接经过硅胶柱纯化(乙酸乙酯与石油醚)得到白色固体，即为樟脑内磺酰腙。1HNMR(300Mz; CDC13) S 7.84(2H， m), 7.41(3H, m)， 3.28(2H， m)， 2.57(1H, m)， L87-1.92(4H, m)， 1.64-1.74(3H, m)， 1.16-1.36(6H, m)， 0.99(3H， s)。实施例3:1) 樟脑内磺酰肼的合成与实施例1方法相同；2) 用樟脑内磺酰肼与3-甲基-2-丁酮制备樟脑内磺酰腙室温下将上述制得的樟脑内磺酰肼(2克,8.73毫摩尔)溶于二氯甲烷，樟脑内磺酰肼 的浓度约为0.45克/毫升；加入四氯化钛(l毫升,8.9毫摩尔)，然后用针筒把3-甲基-2-丁酮 (2毫升，18.23毫摩尔，2.09当量)滴入，将混合体系在(^C下搅拌30分钟，升至室温再搅 拌1小时，过滤后减压除去溶剂，用硅胶柱纯化。梯度洗脱剂乙酸乙酯/石油醚(1/9 至1/2)。得到1.1129克(产率43%)樟脑内磺酰腙，外形为白色晶体。熔点65QC-67QC; [a]20D= +7.3 (c = 0.45, CH2C12). IR(KBr/cm"): 2963, 2438， 2360， 1628,1458,1319， 1141， 988， 814， 552. iHNMR(300Mz;CDCl3) S 3.65(1H， m)， 3.20(2H， m)， 2.72(1H， m)， 2.09(3H, s), L87-1.90(3H， m)， 1.75-1.80(1H), L56-1.69(2H, m), 1.29-1.35(1H, m)， L22(3H, s)， 1.13-1.17(6H，m),0.95(3H，s). 13CNMR(300Mz; CDC13) S 186.8, 69.4, 49.4, 48.6， 47.7， 44.8， 37.4， 35.4， 32.8， 27.1， 20.8,20.1, 20.1， 20.0， 16.6; HRMS(M+Na)+理论值C15H26N202S， 321.1607， 实验值321.1610。实施例4:1) 樟脑内磺酰肼的合成与实施例1方法相同；2) 用樟脑内磺酰肼与5-甲基3-异丁基2-羟基苯甲醛制备樟脑内磺酰腙 室温下将上述制得的樟脑内磺酰肼(1克，4.34毫摩尔)溶于甲苯，樟脑内磺酰肼得浓度为0.2克/亳升；然后加入三氯化硼(2克，17.17毫摩尔，4当量)，用针筒把5-甲 基3-异丁基2-羟基苯甲醛(0.42克2.17毫摩尔，0.5当量)滴入，室温下搅拌直到反应完 成；反应混合物浓縮后，粗产品直接经过硅胶柱纯化(乙酸乙酯与石油醚)得到白色晶体的 产物即为樟脑内磺酰腙。mp:196-1980c,'HNMR(300Mz;CDCl3) S 8.24(1H,s), 7.13(lH，d，J=1.8Hz),6.88(lH，s),3.71(lH，m),3.59(lH,m),3.32(lH，s), 2.27(3H,m)， 2.20-2.21(lH，m)， 1.88-1.99(5H,m), 1.57(2H,m), 1.41(9H，s), 1.21-1.27(6H,m)， IR(KBr/cm"):2957， 2914， 2741， 1611， 1433， 1325， 1262， 1168， 1051, 995， 949， 873， 789， 547. HRMS(M+Na) C22H32N203S理论值427.2026,实验值427.2018.。权利要求1. 一种樟脑内磺酰腙的制备方法，其特征在于步骤如下(1)制备樟脑内磺酰肼1)将羟胺磺酸与溶剂A混合制成溶液或悬浮液A，羟胺磺酸在溶液或悬浮液A中的浓度为0.001克/毫升至0.7克/毫升；2)将樟脑内磺酰胺、氢氧化钠与溶剂B混合制成溶液或悬浮液B，樟脑内磺酰胺在溶液或悬浮液B中的浓度为0.001克/毫升至0.7克/毫升；3)将溶液或悬浮液A加入溶液或悬浮液B中，在室温下搅拌0.1小时～48小时；4)加入碳酸氢钠饱和溶液后，用溶剂C萃取；5)合并的有机相经减压蒸馏除去溶剂，得到的固体即为樟脑内磺酰肼；(2)由樟脑内磺酰肼制备樟脑内磺酰腙1)室温下将樟脑内磺酰肼溶入溶剂D制得溶液D，樟脑内磺酰肼在溶液D中的浓度为0.001克/毫升至0.7克/毫升；2)在-500C至室温下，加入去水试剂，在搅拌下滴加醛或酮的衍生物；3)将有机相浓缩后，粗产品直接结晶或过柱纯化得到白色晶体即为樟脑内磺酰腙。2. 根据权利要求1所述的一种樟脑内磺酰腙的制备方法，其特征在于所述溶剂A为 甲醇、乙醇、丙醇、丁醇二甲基亚砜、二氧六环、二甲基甲酰胺或二甲氧基乙垸。3. 根据权利要求1所述的一种樟脑内磺酰腙的制备方法，其特征在于所述溶剂B为乙醇、丙醇、二甲基亚砜、二氧六环、二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷。4. 根据权利要求1所述的一种樟脑内磺酰腙的制备方法，其特征在于所述氢氧化钠和碳酸氢钠的加入量均为1当量 30当量。5. 根据权利要求1所述的一种樟脑内磺酰腙的制备方法，其特征在于所述溶剂C为二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、乙醚或四氢呋喃。6. 根据权利要求1所述的一种樟脑内磺酰腙的制备方法，其特征在于所述溶剂D为 甲苯、甲醇、二氯甲烷、1， 2二氯乙烷、乙醇、乙氰、丙醇、丁醇、二甲基亚砜、二氧六环、二甲基甲酰胺或二甲氧基乙垸。7. 根据权利要求1所述的一种樟脑内磺酰腙的制备方法，其特征在于所述去水试剂为活化的4A分子筛、硫酸钠、硫酸镁、氯化钙、四氯化钛、四氯化硅、三氯化硼、三氟 化硼，加入量为0.1至10当量。8. 根据权利要求1所述的一种樟脑内磺酰腙的制备方法，其特征在于所述醛或酮的衍生物为异丁醛、苯乙酮、3-甲基-2-丁酮、5-甲基3-异丁基2-羟基苯甲醛，其加入量为 0.2当量 30当量。全文摘要一种樟脑内磺酰腙的制备方法，1)制备樟脑内磺酰肼将羟胺磺酸与溶剂A混合，将樟脑内磺酰胺、氢氧化钠与溶剂B混合，再将上述两种混合液混合，加入碳酸氢钠饱和溶液后，用溶剂C萃取，经减压蒸馏除去溶剂，得到樟脑内磺酰肼；2)制备樟脑内磺酰腙将樟脑内磺酰肼溶入溶剂D，加入去水试剂混合，在搅拌下滴加醛或酮的衍生物；将有机相浓缩后，粗产品直接结晶或过柱纯化得到樟脑内磺酰腙。本发明的优点是樟脑内磺酰腙的制备方法简单、容易结晶，容易回收、资源可再生且环境污染小。而且樟脑内磺酰肼有潜力成为手性合成的重要中间体，可广泛应用于有机化学领域的不对称合成中，包括药物合成领域与手性分离材料的制备等。文档编号C07B53/00GK101497588SQ20091006802公开日2009年8月5日 申请日期2009年3月5日 优先权日2009年3月5日发明者鹏 冯, 景玉焕, 凯 李, 杨修东, 悦 陈, 黄玉鹤 申请人:南开大学