枸橼酸莫沙必利重要中间体的合成工艺的制作方法

专利名称：枸橼酸莫沙必利重要中间体的合成工艺的制作方法技术领域：本发明提供了枸橼酸莫沙必利重要中间体2-乙氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸(1)和重要中间体4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉(2)的制备工艺，属医药技术领域。背景技术： 随着社会生活节奏的加快，人们生活水平的提高和饮食结构的改变等因素导致胃动力低下的发病人群日益增多，人们的生活质量受到很大影响。而枸橼酸莫沙必利作为第一个没有多巴胺受体拮抗作用的胃动力药，因其临床疗效好，副作用低，安全，高效等特点，在国内外已被广泛应用，为患者解除病痛、恢复健康提供了新的选择和帮助。现行枸橼酸莫沙必利原料合成工艺存在较多不足，主要表现在制备中间体(1)的过程中，乙基化试剂碘乙烷价格昂贵，并且收率不高，导致中间体(1)的制备成本接近枸橼酸莫沙必利原料合成总成本的一半；中间体(2)的合成收率也较低，只有40％，且成品色泽差，为深褐色。经中间体逆推纯化发现，也正是中间体(2)质量较差导致了最终产品在检测有关物质时经常难以符合要求。这许多因素影响了枸橼酸莫沙必利的推广和应用。中间体2-乙氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸(1)为 中间体4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉(2)为 经过长期的研究，我们发明了一种工艺，通过优化中间体(1)和中间体(2)的合成来降低生产成本、提高成品质量和收率。发明内容在中间体(1)的制备过程中，通过控制反应温度、反应时间、搅拌效果等因素，我们发现可以使用乙基化试剂溴乙烷取代碘乙烷，前者的价格约为后者价格的1/100，这样不仅可以降低成本，使中间体(1)的制备成本由3000元/kg降至500元/kg，还可以使收率略有提高。中间体(1)以对氨基邻羟基苯甲酸为起始原料，经盐酸酸化、甲醇酯化、乙酸酐乙酰化、溴乙烷进行乙基化、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)氯代、碱水解6步获得中间体(1)。该过程中中间体(1)的总收率为55％。将中间体(1)的起始原料由4-乙酰氨基-2-羟基苯甲酸甲酯前推至对氨基邻羟基苯甲酸钠，使原料来源更为广泛，为灵活生产提供了便利，并且价格问题得以缓解。将中间体(2)的合成原料2-(4-氟苯甲胺)乙醇前推至对氟苯甲醛，N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺前推至邻苯二甲酰亚胺，从而实现了起始原料和反应试剂全部国产化且价廉易得，整个路线反应平稳且易操作。枸橼酸莫沙必利以对氟苯甲醛为起始原料，经2-氨基乙醇亲核加成，加成产物立即失水后得到亚胺；亚胺不经分离直接用NaBH4还原得中间体2-(4-氟苯甲氨基)乙醇，将中间体2-(4-氟苯甲氨基)乙醇与中间体N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺经自身碱催化开环反应所得的中间产物再经浓H28O4催化水解，高温脱水环合得中间体(2)粗品，中间体(2)粗品经乙酸酐的乙酰化、盐酸水解得精制中间体(2)。本发明在于，中间体(1)的起始原料为对氨基邻羟基苯甲酸钠，乙基化试剂采用溴乙烷；中间体(2)的起始原料为对氟苯甲醛和邻苯二甲酰亚胺，并且在制备工艺中，控温70℃～90℃缓慢滴加，保温温度为125℃～145℃；后处理时，冰浴2℃～10℃加乙酸酐后搅拌10小时～20小时。中间体(2)为浅黄色，收率可高达75.4％，并使最终产品有关物质难合格的问题一并得到了解决。本发明所提供的枸橼酸莫沙必利重要中间体的制备工艺，能有效降低生产成本，提高枸橼酸莫沙必利的合成收率以及成品质量，并且反应条件较温和。具体实施例方式通过以下实例来进一步说明本发明，但它无意于限制申请的范围。以下实例中的描述，均通过本领域技术人员已知的方法得到。实例1中间体邻羟基对氨基苯甲酸的制备邻羟基对氨基苯甲酸钠二水物100g溶于水，搅拌，滴加浓盐酸至150g，冷却，过滤，即可得中间体邻羟基对氨基苯甲酸，收率为96.5％。 实例2中间体邻羟基对氨基苯甲酸甲酯的制备中间体邻羟基对氨基苯甲酸溶于甲醇，搅拌，滴加浓硫酸，回流，除去甲醇，残留物中加入饱和K2CO3溶液。冷却，静置，过滤，得类白色固体，为邻羟基对氨基苯甲酸甲酯，收率为79.7％。 实例3中间体邻羟基对乙酰氨基苯甲酸甲酯的制备中间体邻羟基对氨基苯甲酸甲酯溶于冰乙酸中，搅拌，滴加乙酸酐，然后除去溶剂，残液中加入NaOH溶液，析出类白色固体，过滤，得中间体邻羟基对氨基苯甲酸甲酯，收率为80.0％。 实例4中间体邻乙氧基对乙酰氨基苯甲酸甲酯的制备中间体邻羟基对乙酰氨基苯甲酸甲酯、溴乙烷、无水碳酸钾、DMF加入反应釜中搅拌。反应结束后，将混合物倒入冰水中，得类白色沉淀物，过滤，得类白色中间体邻乙氧基对乙酰氨基苯甲酸甲酯，收率98.6％。 实例5中间体2-乙氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸甲酯的制备中间体邻乙氧基对乙酰氨基苯甲酸甲酯、N-氯代丁二酰亚胺、DMF加入反应釜中，反应2小时，反应物倾入冰水中，收集沉淀物，过滤，得类白色固体，为中间体2-乙氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸甲酯，收率为96.3％。 实例6中间体2-乙氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸的制备中间体2-乙氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸甲酯、氢氧化钠、水、乙醇加入反应瓶中，回流，冷却，反应液酸化，将沉淀物过滤，得类白色固体，为中间体2-乙氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸，收率为94.1％。 实例7中间体2-(4-氟苯甲氨基)乙醇的制备4-氟苯甲醛，2-氨基乙醇，回流，加入硼氢化钠，搅拌，反应完毕，过滤，滤液浓缩至干，收集馏分，得无色油状物，为中间体2-(4-氟苯甲氨基)乙醇，收率为85％。 实例8中间体N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的制备将氢氧化钾溶于水及乙醇的混合溶液中待用。邻苯二甲酰亚胺、无水乙醇加入反应釜中，回流溶解，清液倾入备用溶液中，生成片状固体，抽滤，少量乙醇洗涤，抽干得白色片状固体，将其与环氧氯丙烷加入反应釜中，回流，蒸除环氧氯丙烷，残余物中加入无水乙醇，搅拌，滤除不溶物，冷却，析出白色颗粒状固体，即得N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺，收率为70.2％。 实例9中间体(2)的制备将中间体N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺，中间体2-(4-氟苯甲氨基)乙醇加入反应釜中，搅拌，控温75℃缓慢滴加浓硫酸，加毕反应液于128℃反应2小时，冷至室温，倾入冰水中，中和，氯仿萃取，冰浴降温至8℃，加入乙酸酐，20℃搅拌15小时，蒸干溶剂，残余物用甲苯重结晶得白色固体，再盐酸水解，收率75.4％。 实例10枸橼酸莫沙必利的制备将中间体(1)悬浮于氯仿中，加入三乙胺搅拌溶解，冷却，滴加氯甲酸异丁酯，搅拌，加中间体(2)的氯仿溶液，反应，混合物用水和10％氢氧化钠溶液分别洗涤，干燥，浓缩至干，残渣用乙醇重结晶得白色固体，将其加入枸橼酸水溶液中，回流，加入活性炭，回流半小时，冷析，抽滤，得淡黄色固体，为枸橼酸莫沙必利粗品。用枸橼酸水溶液对枸橼酸莫沙必利重结晶三次，得其精品，收率63.0％。所得精品通过元素分析、紫外、红外、核磁共振图谱、质谱分析等证明，所合成的枸橼酸莫沙必利与对照品完全一致。 权利要求1.制备枸橼酸莫沙必利的重要中间体2-乙氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸(1)和重要中间体4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉(2)的制备工艺，其特征在于(i)所述的重要中间体(1)的起始原料是对氨基邻羟基苯甲酸，经盐酸酸化、甲醇酯化、乙酸酐乙酰化、乙基化、N-氯代丁二酰亚胺氯代、碱水解6步得重要中间体(1)；(ii)所述的重要中间体(2)的起始原料为对氟苯甲醛和邻苯二甲酰亚胺，并且在其合成过程中时，控温70℃～90℃缓慢滴加浓硫酸，保温温度为125℃～145℃，后处理时，冰浴2℃～10℃加乙酸酐后搅拌10小时～20小时。2.权利要求1所述的制备工艺，其特征在重要中间体(1)的制备过程中，其进行乙基化时所使用的乙基化剂是溴乙烷。3.权利要求1所述的制备工艺，其特征在重要中间体(2)的制备过程中，其缓慢滴加时的控温温度为75℃4.权利要求1所述的制备工艺，其特征在重要中间体(2)的制备过程中，其保温温度为128℃。5.权利要求1所述的制备工艺，其特征在重要中间体(2)的制备过程中，其后处理时的冰浴温度为8℃。6.权利要求1所述的制备工艺，其特征在重要中间体(2)的制备过程中，其加乙酸酐后搅拌15小时。全文摘要本发明涉及枸橼酸莫沙必利重要中间体2－乙氧基－4－乙酰氨基－5－氯苯甲酸(1)和重要中间体4－(4－氟苄基)－2－氨甲基吗啉(2)的制备工艺，中间体(1)的起始原料是对氨基邻羟基苯甲酸，经盐酸酸化、甲醇酯化、乙酸酐乙酰化、乙基化、NCS氯代、碱水解6步得中间体(1)。中间体(2)的起始原料为对氟苯甲醛和邻苯二甲酰亚胺，并且在制备时，控温70℃～90℃缓慢滴加，保温温度为125℃～145℃，后处理时，冰浴2℃～10℃加乙酸酐后搅拌10小时～20小时。本发明通过对中间体(1)和中间体(2)的工艺改造，能大幅度提高枸橼酸莫沙必利合成的收率，并有效降低生产成本。文档编号C07C233/54GK1526700SQ0311191公开日2004年9月8日 申请日期2003年3月3日 优先权日2003年3月3日发明者赵志全 申请人:鲁南制药股份有限公司