一种2－烷氧基苯并咪唑类化合物的制备方法

专利名称：一种2－烷氧基苯并咪唑类化合物的制备方法技术领域：本发明涉及一种2-烷氧基苯并咪唑类化合物的制备方法，该类化合物具有很强的生物活性，特别是2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧甲酰氧基)乙酯(坎地沙坦前药)是目前临床应用最长效的抗高血压药物之一。2-烷氧基苯并咪唑类化合物的通常制备方法是将邻苯二胺类化合物与原碳酸酯等羰基化试剂缩合制得。 本发明的目的可以通过以下措施达到本发明的制备方法是通过分子内氨基甲酸酯羰基与邻位氨基脱水缩合制得2-烷氧基苯并咪唑类化合物，见反应式II。 其中反应式II中R为烷基及取代烷基如甲基、乙基、叔丁基、苄基等；R1为苯环任意位的取代基，可以是烷基或卤取代烷基如甲基或卤素取代甲基、羧基或其酯基及酰胺基、醛基或缩醛基、酮基或缩酮基等；R2为烷基、芳香烷基如甲基、乙基、联苯甲基或取代联苯甲基等，其中联苯取代基中R′为氰基、四氮唑基或保护的四氮唑基。 对于特定的化合物，基团R2必须先合成，否则可能会因咪唑氮质子互变而产生咪唑1或3取代的混合物，见反应式III。这样就使得一些化合物 的合成步序较多，如以3-硝基-2-叠氮酰基苯甲酸甲酯为原料合成2-乙氧基-1-[[(2′-氰基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸甲酯(坎地沙坦中间体)共有五步反应，见反应式IV。 按本发明方法，同样以3-硝基-2-叠氮酰基苯甲酸甲酯为原料合成该中间体，则反应只有四步。本发明避免了通常方法脱去氨基甲酸酯，再使用原碳酸四乙酯等羰基化试剂，使得Curtius重排产物氨基甲酸酯得到充分利用，见反应式V。 除Curtius重排外，氨基甲酸酯类化合物还可以通过氨基与氯甲酸酯反应制得，如2-乙氧基-7-甲基-1-[[(2′-氰基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑，见反应式VI，该化合物7位甲基经氧化成羧酸后可进-步制得坎地沙坦。 本发明还可以通过还原硝基的同时，使生成的氨基与邻位氨基甲酸乙酯羰基脱水缩合生成2-乙氧基苯并咪唑类化合物的合成步序进一步减少，如以3-硝基邻苯二甲酸为起始原料经7步反应就可以合成坎地沙坦，见反应式VII。 本发明相比现有技术具有如下优点本发明通过分子内氨基甲酸酯羰基与邻位氨基脱水缩合制得2-烷氧基苯并咪唑类化合物，避免了通常方法脱去氨基甲酸酯，再使用原碳酸四乙酯等羰基化试剂，减少了原材料消耗，缩短工艺路线。采用本发明方法制备的2-烷氧基苯并咪唑类化合物，包括如下化合物，但其不能用于限制本发明的范围a)2-乙氧基-1-[[(2′-氰基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸。b)2-乙氧基-1-[[(2′-氰基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸甲酯。c)2-乙氧基-1-[[(2′-氰基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸乙酯。d)2-乙氧基-1-[[(2′-氰基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧甲酰氧基)乙酯。e)2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸(坎地沙坦)。f)2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧甲酰氧基)乙酯。g)2-乙氧基-1-[[2′-(1-三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸。h)2-乙氧基-1-[[2′-(1-三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸甲酯。i)2-乙氧基-1-[[2′-(1-三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸乙酯。g)2-乙氧基-1-[[2′-(1-三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧甲酰氧基)乙酯。3-硝基-2-酰基叠氮苯甲酸甲酯苯300ml，3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯225g(1mol)，氯化亚砜160ml，回流反应2h，蒸去溶剂至干，冷却加入丙酮500ml备用。叠氮钠100g，水850ml，丙酮350ml，冰浴冷却下滴加上述备用液，加毕，继续反应1h，加入冰水300ml，过滤，水洗，室温真空干燥得产物218g，收率87％。实施例13-硝基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸甲酯3-硝基-2-酰基叠氮苯甲酸甲酯100g(0.4mol)，无水乙醇400ml，慢慢加热至回流反应1h，蒸去溶剂至干，加入甲醇100ml，冷却结晶，过滤，甲醇洗涤得3-硝基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸甲酯92g，收率86％，113～115mp℃。3-硝基-2-(N-2’-氰基联苯甲基-乙氧甲酰氨基)苯甲酸甲酯3-硝基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸甲酯107g(0.4mol)，DMF300ml，2’-氰基-4-溴甲基联苯110g(0.4mol)，碳酸钾55g，在60～70℃反应6h，倒入1500g冰水中，过滤，用甲醇重结晶得3-硝基-2-(N-2’-氰基联苯甲基-乙氧甲酰氨基)苯甲酸甲酯165g，mp137～141℃，收率90％。3-氨基-2-(N-2’-氰基联苯甲基-乙氧甲酰氨基)苯甲酸甲酯无水四氢呋喃350ml，硼氢化钠7.4g(0.2mol)，冰浴冷却下加入硫粉16g(0.5mol)，在0℃搅拌反应1h，慢慢滴加3-硝基-2-(N-2’-氰基联苯甲基-乙氧甲酰氨基)苯甲酸甲酯45.9g(0.1mol)的无水四氢呋喃溶液，同温反应6h，蒸去溶剂，用冰水处理，甲醇重结晶得3-氨基-2-(N-2’-氰基联苯甲基-乙氧甲酰氨基)苯甲酸甲酯28g，收率65％，mp115～120℃。1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯3-氨基-2-(N-2’-氰基联苯甲基-乙氧甲酰氨基)苯甲酸甲酯42.9g(0.1mol)，冰醋酸150ml，在105℃搅拌反应3h，减压下蒸去溶剂，乙酸乙酯/氯仿重结晶得1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯34.5g，收率84％，mp168-170℃(文献169～170℃)。实施例23-甲基-2-乙氧甲酰氨基-硝基苯3-甲基-2-氨基-硝基苯(按《有机合成》方法制备)30.4g(0.2mol)，二氯甲烷300ml，氯甲酸乙酯33g(0.3mol)，加热回流反应6h，蒸去溶剂，甲醇重结晶得3-甲基-2-乙氧甲酰氨基-硝基苯42.5g，收率95％，mp129～131℃。3-甲基-2-[N-(2’-氰基联苯-4-基)甲基]乙氧甲酰氨基-硝基苯3-甲基-2-乙氧甲酰氨基-硝基苯22.4g(0.1mol)，DMF150ml，2’-氰基-4-溴甲基联苯27.5g(0.1mol)，碳酸钾14g，在60～70℃反应6h，倒入500g冰水中，过滤，用甲醇重结晶得3-甲基-2-[N-(2’-氰基联苯-4-基)甲基]乙氧甲酰氨基-硝基苯35.6g，mp137～139℃，收率86％。7-甲基-2-乙氧基-1-[2’-(氰基联苯-4-基)甲基]苯并咪唑3-甲基-2-[N-(2’-氰基联苯-4-基)甲基]乙氧甲酰氨基-硝基苯50g(0.13mol)，冰醋酸200ml，在105℃搅拌反应3h，减压下蒸去溶剂，乙酸乙酯/氯仿重结晶得7-甲基-2-乙氧基-1-[2’-(氰基联苯-4-基)甲基]苯并咪唑41g，收率86％。实施例33-硝基-2-[N-[2’-(1H-四氮唑-5-基)]乙氧甲酰氨基苯甲酸甲酯3-硝基-2-(N-2’-氰基联苯甲基-乙氧甲酰氨基)苯甲酸甲酯46g(0.1mol)，二甲苯500ml，叠氮三丁基锡100g，在125℃反应18h，减压下蒸去溶剂，冷50％甲醇处理，过滤，在室温搅拌2h后，过滤，乙酸乙酯/氯仿重结晶得3-硝基-2-[N-[2’-(1H-四氮唑-5-基)]乙氧甲酰氨基苯甲酸甲酯34g，mp142～144℃，收率68％。1-[2’-[(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯3-硝基-2-[N-[2’-(1H-四氮唑-5-基)]乙氧甲酰氨基苯甲酸甲酯50g(0.1mol)，冰醋酸300ml，5％钯碳4g，5atm氢化，减压浓缩，用冰水处理，过滤，乙酸乙酯/氯仿重结晶得1-[2’-[(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯38g，收率84％，mp191～193℃(文献mp191～193℃)。按通常方法水解得坎地沙坦，收率88％，mp180～182℃(文献mp181～182℃)。权利要求1.一种2-烷氧基苯并咪唑类化合物的制备方法，其特征在于通过分子内氨基甲酸酯羰基与邻位氨基脱水缩合制得2-烷氧基苯并咪唑类化合物； 式II中R为烷基及取代烷基如甲基、乙基、叔丁基、苄基；R1为苯环任意位的取代基，可以是烷基或卤取代烷基如甲基或卤素取代甲基、羧基或其酯基及酰胺基、醛基或缩醛基、酮基或缩酮基；R2为烷基、芳香烷基如甲基、乙基、联苯甲基或取代联苯甲基，其中联苯取代基中R′为氰基、 四氮唑基或保护的四氮唑基。2.根据权利要求1所述的制备方法所制得的2-烷氧基苯并咪唑类化合物包括a)2-乙氧基-1-[[(2′-氰基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸；b)2-乙氧基-1-[[(2′-氰基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸甲酯；c)2-乙氧基-1-[[(2′-氰基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸乙酯；d)2-乙氧基-1-[[(2′-氰基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧甲酰氧基)乙酯；e)2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸(坎地沙坦)；f)2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧甲酰氧基)乙酯；g)2-乙氧基-1-[[2′-(1-三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸；h)2-乙氧基-1-[[2′-(1-三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸甲酯；i)2-乙氧基-1-[[2′-(1-三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸乙酯；g)2-乙氧基-1-[[2′-(1-三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧甲酰氧基)乙酯。全文摘要本发明涉及一种2－烷氧基苯并咪唑类化合物的制备方法，其特征在于通过分子内氨基甲酸酯羰基与邻位氨基脱水缩合制得2－烷氧基苯并咪唑类化合物，该类化合物包括抗高血压药坎地沙坦及其前药坎地沙坦酯。文档编号C07D235/00GK1425654SQ0311262公开日2003年6月25日 申请日期2003年1月7日 优先权日2003年1月7日发明者苏国强, 郭涤亮, 刘宇, 朱兰, 边军, 朱崇泉 申请人:江苏省药物研究所, 迪沙药业集团有限公司