γ-亚麻酸单体及其制造和应用的制作方法

专利名称：γ-亚麻酸单体及其制造和应用的制作方法医学界于1966年首次分离出前列腺素(Prostaglandins)并于以后发现这类物质对人体心血管系统以及其它系统有着重要的调节作用。目前人工合成前列环素(PGI2)、前列腺素E1(PGE1)和前列腺素E2(PGE2)已用于临床治疗心脑血管疾病，见Vane,J.R.:Prostaglandins and the cardiovascular system.Br.Heart J.49∶45 1983。由于前列腺素是花生四烯酸的衍生物，人们一直在寻找含有相近脂肪酸的植物油，并于近十年发现植物油中的γ-亚麻酸[CH3-(-CH2-)3-(-CH2CHCH-)3-(-CH2-)4-COOH]对人体中前列腺素之间的平衡有着重要作用，其代表是月见草油(O.biennis)，见Pinam.:Oleagineux 1984，39(12)，593-6页和美国专利4386072。人工合成前列腺素用于临床治疗心绞痛、高血压、高血脂和减少血栓形成被证明明显有效，但合成PGI2和PGE1的费用十分高，PGI2半衰期约2-3分钟，只有在碱性环境中稳定。临床仅能静脉注射有效;PGE1只能静脉或动脉注射且长期输注会导致动脉导管强度减弱，并有腹泻副作用。以上缺点大为限制了合成前列腺素的应用。口服月见草油胶丸对治疗心血管疾病的有效率低，并在服用后短期内(半年-1年)效果不明显，主要原因是(1)月见草油中γ-亚麻酸含量低(8-10%重量);(2)月见草油是甘油三脂，在人体内代谢速度慢，大部分月见草油在没有进行环氧化作用之前就被排出体外;(3)月见草油中的γ-亚麻酸以H分布存在于甘油脂中，对参与血液前列腺素影响的选择性较差。本发明的目的是寻找出γ-亚麻酸单体，利用其高γ-亚麻酸含量，在人体内的强渗透力和环氧化作用的高选择性等特点达到迅速有效地治疗心脑血管疾病，同时给出制造该γ-亚麻酸单体的经济方法。本发明的内容是γ-亚麻酸单体及其制造方法和应用本发明γ-亚麻酸单体是一种混合脂肪酸甲脂或混合脂肪酸乙脂或这两者的混合物，其中γ-亚麻酸脂的含量为12-100%(重量)。用于治疗心脑血管疾病的目的，本γ-亚麻酸单体的最佳成份是γ-亚麻酸脂20-60%重量亚油酸脂35-70%重量油酸脂0.1-5%重量α-亚麻酸脂小于5%重量本γ-亚麻酸单体为淡黄色透明液体，比重0.88-0.94克/毫升，有淡香味，溶于乙醇、甲醇和大部分有机溶剂，不溶于水，对脂肪和血管有强渗透性，在无氧环境中稳定，平均分子量280-330。本γ-亚麻酸单体的制造方法是(1)将一种或一种以上含有γ-亚麻酸(C18H30O2)的植物油，如月见草油，在碱的催化下与无水甲醇或无水乙醇在30-80℃温度下混合进行脂交换反应，得到各种脂肪酸的甲脂或乙脂混合物;(2)将上述脂肪酸单脂混合物与甲醇或乙醇及尿素混合，各组分加入比例为脂肪酸单脂混合物3-50%(重量)甲醇或乙醇0-90%(重量)尿素15-90%(重量)硝酸银(催化剂)0-1%(重量)加热搅拌上述混合物直至尿素溶解后将混合物放置、冷却，待晶体析出，将析出的固体与液体过滤分离，得到油或含油液体;(3)将上述油或液体水洗，得到的油经真空脱水和脱溶剂，精制后得到本发明γ-亚麻酸单体。本发明γ-亚麻酸单体用于治疗人高血压病、高血脂病、动脉粥硬化症、冠心病、血栓病、心绞痛等心脑血管疾病有明显效果，对减少单纯性肥胖者体重也有效，并可用做人体保健品。经精制的本γ-亚麻酸单体用明胶作成胶囊，每粒胶囊含γ-亚麻酸单体0.3-0.5克，该胶丸可口服。用本发明γ-亚麻酸单体(γ-亚麻酸乙脂含量23%重量，亚油酸乙脂含量76%重量)治疗高血压病，25例重度高血压患者口服上述γ-亚麻酸单体胶丸3克/天，停用其它降压药物，平均血压由162mmHg降至128mmHg，无副作用发生。这一效果与输入PGI2相近，但用药费用是PGI2的1/30且临床使用方便;与口服月见草油胶丸相比，该效果是坚持服用月见草油一年后作用的约15倍。用本发明γ-亚麻酸单体(γ-亚麻酸乙脂含量23%重量，亚油酸乙脂含量76%重量)治疗高血脂病，19例患者口服上述γ-亚麻酸单体胶丸3克/天，血浆甘油三酯平均降低30%，血浆胆固醇轻度下降，无副作用。该降低血脂作用比三甲唑嗪药物快并且明显。多数用于降血脂的西药有较大的副作用，在这一点上γ-亚麻酸单体有利用临床应用。输入合成前列腺素和口服月见草油均没有明显降血脂作用。口服本γ-亚麻酸单体会使血液中PGE1增加，从而动脉粥样硬化的逐势减少，并软化血管，但没有输注PGE1带来的血管强度减小的副作用。用本发明γ-亚麻酸单体(γ-亚麻酸乙脂含量25%重量，亚油酸乙脂含量74%重量)治疗冠心病，11例患者口服上述γ-亚麻酸单体胶丸1.8克/天，射血分数平均由0.29增加到0.35，增加20%，无副作用。与每天输入200ng/kg体重PGI2效果相近，是服用硫氮卓酮效果的二倍，费用是PGI2的1/60，没有钙拮抗剂带来的副作用。本发明γ-亚麻酸单体可抑制血栓素A2，增加PGI2的体内形成，PGI2有强扩张血管和抗血小板聚集作用。给两组白鼠分别输入PGI2和服用γ-亚麻酸单体(γ-亚麻酸乙脂含量50%重量，亚油酸乙脂含量50%重量)，消除血栓作用γ-亚麻酸单体是PGI2的70%。用本发明γ-亚麻酸单体(γ-亚麻酸乙脂含量25%重量，亚油酸乙脂含量74%重量)治疗心绞痛，7例对硝酸酯药物产生耐药性的心绞痛患者口服上述γ-亚麻酸单体胶丸3克/天，其中有5例症状完全消失，2例部分改善，无副作用。使用本发明γ-亚麻酸单体治疗心脑血管疾病，临床效果与人工合成前列环素PGI2和前列腺素PGE1相近，由于本γ-亚麻酸单体可以口服使用，且生产成本低使它的临床使用性优于PGI2和PGE1。由于本γ-亚麻酸单体直接参与体内各种前列腺素的平衡，使它在治疗心血管疾病上比使用月见草油和西药效果更明显和稳定。本γ-亚麻酸单体是半天然油脂，临床使用无明显副作用。本发明的非限定实施例例1γ-亚麻酸单体的制造(1)将精制月见草油10公斤加热至60℃，加入3.2公斤含有2%氢氧化钠的无水乙醇(分析纯)后在60℃温度下搅拌30分钟，然后将反应完的混合物水洗三次，得到混合脂肪酸乙脂;(2)将上述混合脂肪酸乙脂5公斤与20公斤乙醇(工业)和12.5公斤尿素(粒状)混合，加热搅拌至尿素全部溶解后加入0.5克硝酸银，在75℃温度下搅拌5分钟，然后将料放入塑料容器中静置，待白色结晶析出后，用三足离心机将液体从结晶中分离出来;(3)将上述分离出来的液体加热至70℃，真空蒸除乙醇，得到一种油-醇-尿素混合物，将此混合物水洗三次后得到油，将油真空脱水至水含量小于0.1%，真空脱乙醇至乙醇含量小于5ppm，然后加入相当于油重量0.3%的活性白土，70℃下搅拌20分钟后过滤，得到1公斤γ-亚麻酸含量25%重量，亚油酸含量74.8重量的γ-亚麻酸单体;(4)将上述单体用明胶包裹成胶丸，每粒胶丸含γ-亚麻酸单体0.3克，将胶丸装入不透光或深棕色玻璃瓶中备用。例2γ-亚麻酸单体用于治疗高血压病和高血脂病(1)患者口服由例1得到的胶丸，早6时3丸，中午13时3丸，晚21时4丸，3天后血压降低，10天后血压和血脂均明显降低，10天后改每天口服5粒胶丸至4个月后血压和血脂稳定保持正常;(2)患者按照例2(1)中方法口服由例1得到的胶丸，同时服用其他降压药，血压和血脂的降低效果与(1)相近。例3γ-亚麻酸单体用于治疗脑血栓病(1)患者口服γ-亚麻酸单体胶丸(γ-亚麻酸乙脂含量50%重量，亚油酸含量50%重量)，早6时4丸，中午13时4丸，晚21时5丸，(每丸含γ-亚麻酸单体0.3克)，服用7天后，综合效果优于输入混合PGI2和PGE1，每天0.6mg/kg体重。(2)患者口服如例3(1)中胶丸，每天2×3丸，同时输注PGI2每天0.1mg/kg体重，效果与输注PGI2和PGE1，每天0.6mg/kg体重相近，无副作用。例4γ-亚麻酸单体用于治疗单纯性肥胖症和保健(1)肥胖症患者口服由例1得到的胶丸每天2×3丸，并且不改变饮食习惯和运动量，一个月后体重平均下降5%，停止服用上述胶丸后2个月，体重平均增加1.2%无副作用。(2)健康自愿者口服本γ-亚麻酸单体油脂(γ-亚麻酸乙脂含量13.5%，亚油酸乙脂含量84.5%，油酸乙脂1.8%)每日3克，连续服用6个月没有副作用发生，心脏运动后恢复得分由服用单体前平均73分增加到平均110分，平均增加33%。权利要求1.一种由混合脂肪酸甲酯或混合脂肪酸乙酯或这两者的混合物组成的γ-亚麻酸单体，其特征是该油中γ-亚麻酸甲脂[CH3-(-CH2-)3-(-CH2CHCH-)3-(-CH2-)4-COOCH3]含量或γ-亚麻酸乙酯[CH3-(-CH2-)3-(-CH2CHCH-)3-(-CH2-)4-COOC2H5]含量，或这两者的加合含量为12-100%(重量)。2.一种制造本发明γ-亚麻酸单体的方法(1)将一种或一种以上含有γ-亚麻酸(C18H30O2)的植物油，如月见草油，在碱的催化下与无水甲醇或无水乙醇在30-80℃温度下混合进行脂交换反应，得到各种脂肪酸的甲脂或乙脂混合物;(2)将上述脂肪酸单脂混合物与甲醇或乙醇及尿素混合，各组分加入比例为脂肪酸单脂混合物3-50%(重量)甲醇或乙醇0-90%(重量)尿素15-90%(重量)硝酸银(催化剂)0-1%(重量)加热搅拌上述混合物直至尿素溶解后将混合物放置、冷却，待晶体析出，将析出的固体与液体过滤分离，得到油或含油液体;(3)将上述油或液体水洗，得到的油经真空脱水和脱溶剂，精制后得到本发明γ-亚麻酸单体。3.一种根据权利要求1所述的γ-亚麻酸单体，其特征是可用于治疗人类的高血压病，高血脂病、动脉粥样硬化症、冠心病、血栓病、心绞痛等心脑血管疾病和单纯性肥胖病，并应用于人体保健。全文摘要本γ-亚麻酸单体由混合酯肪酸的甲酯或乙酯或甲酯和乙酯的混合物组成，其γ-亚麻酸(C文档编号C07C67/02GK1100632SQ9411008公开日1995年3月29日 申请日期1994年3月2日 优先权日1994年3月2日发明者王意宏 申请人:王意宏