γ-己内酯化合物及其制备方法与应用与流程

本申请涉及有机化合物合成反应，尤其涉及一种γ-己内酯化合物及其制备方法与应用。

背景技术：

1、如何精准、高效、绿色地合成目标结构分子，并且简捷构建分子复杂度，以丰富其应用领域的分子库，一直是合成化学领域的需要面对的问题和追求的目标。为此，多样性的碳氢键活化级联反应，是一条实现上述目标的有效策略，其良好的原子和步骤经济性，极佳的位点选择性，可快速构筑复杂分子库，从而为新药和功能材料的开发提供新思路。为实现该类碳氢键活化启动的级联反应的应用性，直接使用廉价易得的天然官能团为导向基来协助反应的活性和位点选择性，将极大增强其应用潜能。

2、目前，应用性较广的级联反应主要有两种方式：1)金属催化的碳-卤键偶联反应启动的级联反应；2)基于自由基对不饱和的加成启动的级联反应，这两种反应类型已经成功应用于一些复杂分子的合成中，并大大提高了包括原子、步骤经济性的合成效率。

3、需要指出的是，基于惰性碳氢键活化启动的级联相对较少报道，其主要原因有：1)惰性碳氢键的键能较高，其活化难度大，往往需要较为苛刻的反应条件；2)缺少合适的多功能性偶联试剂，来匹配碳氢键活化启动的级联反应。

4、上述内容仅用于辅助理解本申请的技术方案，并不代表承认上述内容是现有技术。

技术实现思路

1、本申请的主要目的在于提供一种γ-己内酯化合物及其制备方法与应用，在二价钌催化下，芳基或烯基羧酸与含α-羟基的炔溴的实现的碳氢键炔基化、环化、消除的级联反应，从而得到含环外双键的γ-己内酯衍生物。这种方法具有步骤经济性、化学和位点选择性，底物适用范围广，可适用于多取代的羧酸底物，包括天然产物香草酸、药物阿司匹林、丙磺舒的后期修饰。

2、为实现上述目的，本申请提供一种γ-己内酯化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

3、在惰性溶剂的存在下，在二价钌催化剂和氧化剂的作用下，将具有式ii所示结构的羧酸与具有式iii所示结构的含α-羟基的炔溴化合物进行反应，得到具有式i所示结构的γ-己内酯化合物：

4、

5、其中，r为邻、间、对位或多取代的烷氧基、氟、氯、溴、碘、酚酯基、羰基、酯基、磺酰胺基、氨基；r1，r2为饱和烷烃类；

6、以及，将具有式ii’所示结构的羧酸与具有式iii所示结构的含α-羟基的炔溴化合物进行反应，得到具有式i’所示结构的γ-己内酯化合物：

7、

8、其中，r3，r4为饱和烷烃、环烷烃。

9、可选地，所述惰性溶剂包括：1,2-二氯乙烷、甲苯、n,n’-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜和乙腈中的至少一种；

10、和/或，所述惰性溶剂的浓度为：0.2mol/l。

11、可选地，所述二价钌催化剂包括：二氯(p-甲基异丙苯)钌(ii)二聚体、五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体和氯化钌中的至少一种。

12、可选地，所述氧化剂包括：醋酸银、碳酸银、氧化银和醋酸铜中的至少一种。

13、可选地，所述的γ-己内酯化合物的制备方法中还加入了碱添加剂，所述碱添加剂为：碳酸锂。

14、可选地，所述二价钌催化剂的用量是所述具有式ii所示结构的羧酸用量的5-10mol％。

15、可选地，所述制备方法中的反应温度为80-120℃，反应时间为10-24h。

16、可选地，所述制备方法包括以下步骤：

17、在空气气氛下，向反应器中依次加入6.1mg二氯(p-甲基异丙苯)钌(ii)二聚体、50.1mg醋酸银、29.6mg碳酸锂、1.0ml的溶剂1,2-二氯乙烷、47.0mg丙磺舒和60.6mg 1-(乙炔溴)环己基-1-醇，并在100℃下反应12h；

18、反应结束后得到混合物，并用柱层析分离技术分离所述混合物，得到γ-己内酯化合物。

19、本申请还提供一种γ-己内酯化合物，所述γ-己内酯化合物通过如上述的γ-己内酯化合物的制备方法制得。

20、本申请还提供一种γ-己内酯化合物在羧酸类药物的后期修饰中的应用，所述γ-己内酯化合物为如上述的γ-己内酯化合物，所述羧酸类药物包括：丙磺舒和阿司匹林。

21、本申请公开了一种γ-己内酯化合物及其制备方法与应用，在二价钌的催化下，以天然产物、药物中广泛存在的羧酸为底物，实现了羧酸协助的芳环、烯烃碳氢键炔基化、环化、消除的级联反应，一步构建了多官能团化的γ-己内酯。该反应的特点是：

22、(1)对于含间位取代、多取代、竞争配位官能团的羧酸，该转化表现出极佳的位点选择性，并只在羧酸邻位发生碳氢键活化级联反应；

23、(2)该转化具有良好的化学选择性，包括兼容芳基氯、芳基溴，其主要原因是羧酸与金属的配位导向作用；对于nhboc，nhac等官能团，该转化没有发生相应的对炔卤的亲核加成等副反应，羧酸在这里表现出更优的导向优先性，避免了其它官能团的干扰；

24、(3)实现了羧酸类药物丙磺舒、阿司匹林的位点选择性碳氢键炔基化、环化、消除的级联反应，将羧酸转化为含环外双键的γ-己内酯类分子库，为相关新药的开发提供新思路。

25、综上，利用含α-醇羟基的炔溴作为多官能团化的偶联试剂，本申请的基于廉价易得的羧酸类天然官能团协助的化学、位点选择性的碳氢键活化级联反应，构筑γ-己内酯化合物分子库，并应用到药物丙磺舒、阿司匹林的选择性后期修饰，为简捷、高效构建功能药物分子与材料分子提供了新的思路。

技术特征：

1.一种γ-己内酯化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

2.如权利要求1所述的γ-己内酯化合物的制备方法，，其特征在于，所述惰性溶剂包括：1,2-二氯乙烷、甲苯、n,n’-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜和乙腈中的至少一种；

3.如权利要求1所述的γ-己内酯化合物的制备方法，，其特征在于，所述二价钌催化剂包括：二氯(p-甲基异丙苯)钌(ii)二聚体、五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体和氯化钌中的至少一种。

4.如权利要求1所述的γ-己内酯化合物的制备方法，其特征在于，所述氧化剂包括：醋酸银、碳酸银、氧化银和醋酸铜中的至少一种。

5.如权利要求1所述的γ-己内酯化合物的制备方法，其特征在于，所述的γ-己内酯化合物的制备方法中还加入了碱添加剂，所述碱添加剂为：碳酸锂。

6.如权利要求1所述的γ-己内酯化合物的制备方法，其特征在于，所述二价钌催化剂的用量是所述具有式ii所示结构的羧酸用量的5-10mol％。

7.如权利要求1所述的γ-己内酯化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法中的反应温度为80-120℃，反应时间为10-24h。

8.如权利要求1所述的γ-己内酯化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

9.一种γ-己内酯化合物，其特征在于，所述γ-己内酯化合物通过如权利要求1-8任一项所述方法制得。

10.一种γ-己内酯化合物在羧酸类药物的后期修饰中的应用，其特征在于，所述γ-己内酯化合物为如权利要求9所述的γ-己内酯化合物，所述羧酸类药物包括：丙磺舒和阿司匹林。

技术总结本申请公开了一种γ‑己内酯化合物及其制备方法与应用，通过羧酸促进的C‑H键活化启动的级联反应，构筑含共轭二烯片段的苯并γ‑己内酯和γ‑己内酯的简捷合成，进而发展其在药物与天然产物的连接与转化。本申请公开了一种天然官能团羧酸导向下，芳环或烯烃C‑H键的炔基化、环化、消除的级联反应，实现多官能团化的羧酸类药物和天然产物的位点选择性修饰。具体地，在惰性溶剂条件下，通过二价钌催化剂、碱、氧化剂的共同促进下，芳基或烯基羧酸与含α‑羟基的炔卤的碳氢键炔基化、环化、消除的级联反应，该方法具有步骤经济性、底物适用范围广的优势，可适用于药物分子的位点选择性修饰，为相关新药开发提供新思路。技术研发人员：李艳凤,赵清石,李归宿,姜游力,朱乐陶,厉倬学,李先纬受保护的技术使用者：深圳市龙华区人民医院技术研发日：技术公布日：2024/6/18