一种制备安罗替尼的方法与流程

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种安罗替尼的制备方法。

背景技术：

1、盐酸安罗替尼(anlotinib hydrochloride)是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制vegfr、pdgfr、fgfr、c-kit、met等多种激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。2015年，盐酸安罗替尼获得fda授予的治疗卵巢癌孤儿药资格认定，并且，多种适应症的临床试验正在进行中，包括非小细胞肺癌、分化型甲状腺癌、胃癌、食管鳞癌等，具有良好的临床应用前景。

2、盐酸安罗替尼的化学名为：1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1h-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺盐酸盐，结构式如下：

3、。

4、目前公开的合成方法中，通过式ⅱ化合物脱除保护基团得到安罗替尼是一种常见的路径。专利cn109748902a公开了使用盐酸脱除叔丁氧羰基得到式i化合物（即安罗替尼）的方法，专利cn107771078a公开了使用三氟乙酸脱除对甲氧基苄氧羰基得到式i化合物的方法，专利cn107771078a公开了使用钯碳与甲酸铵条件脱除苄氧羰基得到式i化合物的方法。现有技术中的方法主要是在强酸性条件或金属钯存在下脱除保护基制备安罗替尼，存在明显的不足和缺陷。一方面，强酸性条件对生产设备有更高的耐腐蚀要求；另一方面，金属钯价格昂贵导致成本提高，同时，钯作为一种重金属，在药物中的限量有着非常严格的要求，在靠近最终产品的步骤使用会增加杂质残留风险。因此，开发一种工艺成本低、安全可靠的脱除保护基的方法用于合成安罗替尼非常有必要。

5、

技术实现思路

1、针对现有技术中存在的不足与缺陷，本发明提供一种新的制备安罗替尼的方法，该方法不使用重金属的、绿色高效、成本低廉。

2、为实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案。

3、本发明提供了一种制备安罗替尼（式i）的方法，其包括如下步骤：

4、式ii化合物在碱存在的条件下反应得到安罗替尼（式i）：

5、

6、其中，r为叔丁氧羰基或苄氧羰基或取代的苄氧羰基。

7、在一些实施方案中，上述制备方法中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠，优选氢氧化钠。

8、在一些实施方案中，上述制备方法的反应体系中的碱与化合物ii的当量比为(1~5):1，优选3:1。

9、在一些实施方案中，上述制备方法中，所述溶剂选自二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮或水的一种或多种，优选二甲基亚砜。

10、在一些实施方案中，上述制备方法的反应中，反应温度为40~100℃，优选50~60℃。

11、本发明的技术特点和有益效果：

12、不需使用钯等贵金属，降低了生产成本，并且降低终产品中杂质残留的风险；不使用强酸，在温和条件下即可脱除式ⅱ化合物的保护基制备得到安罗替尼，减轻了对设备的损害；本发明提供的制备方法，反应结束后经过简单处理，过滤即可得到高纯度产品。本发明提供的制备方法成本低，操作方便，产率高，更适合工业化生产。

技术特征：

1.一种制备安罗替尼的方法，其特征在于包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠。

3.根据权利要求2所述的制备方法，所述碱为氢氧化钠。

4.根据权利要求1所述的制备方法，所述碱与式ii的当量比为1~5:1。

5.根据权利要求4所述的制备方法，所述碱与式ii的当量比为3:1。

6.根据权利要求1所述的制备方法，所述溶剂选自二甲基亚砜、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮或水的一种或多种。

7.根据权利要求6所述的制备方法，所述溶剂为二甲基亚砜。

8.根据权利要求1所述的制备方法，所述方法中反应温度为40~100℃。

9.根据权利要求8所述的制备方法，所述反应温度为50~60℃。

技术总结本发明提供一种碱性条件下脱除保护基制备安罗替尼的方法，相比现有技术的方法，该方法避免使用强酸、贵金属钯等，成本低、安全性高、收率高，适合于工业生产。技术研发人员：王敬,肖本现,车兴宗,蓝飘,邹春兰受保护的技术使用者：重庆药友制药有限责任公司技术研发日：技术公布日：2024/6/18