β-羧乙基锗倍半氧化物及其衍生物的合成方法

专利名称：β-羧乙基锗倍半氧化物及其衍生物的合成方法技术领域：本发明属于有机化合物的合成技术领域，涉及一种β-羧乙基锗倍半氧化物(以下简称Ge-132)及其衍生物的合成方法。有机锗是60年代以后发展起来的一类新型抗癌药物，其中Ge-132毒性最低、活性较高，现已得到广泛的应用。实验证明Ge-132具有抗癌、增强机体免疫力等多种生物活性，临床上已用于治疗各种癌症、高血压等疾病，制成保健品也用于预防疾病和抗衰老。自七十年代初以来，有关Ge-132的合成方法已有不少专利报道。基本方法是利用锗氯仿与丙烯酸进行加成反应，然后进行水解，得到产品。较早是以锗氯仿作原料(日本专利146-2498，1974;U.S13，793，455，1974)，由于锗氯仿的化学性质很不稳定，所以以后的方法中改用四氯化锗(Eur.Pat.Appl.85，513，1983)或二氧化锗作原料在酸性条件下以次亚磷酸钠或次亚磷酸还原制得锗氯仿。四氯化锗也很不稳定，它是遇水极易分解的液体，储存和运输有问题，从而限制了应用。二氧化锗是非常稳定的固体粉沫，是理想的Ge-132合成原料。美国专利3，812，167(1974)报道的方法是以二氧化锗作原料，用盐酸和磷酸二氢钠还原，加氨水将还原产物转化为沉淀进行分离，加盐酸将沉淀物变成锗氯仿，再进一步反应。该方法较为繁琐，且应用没有还原能力的磷酸二氢钠作还原剂也不现实。ChangCT等1984年提出的合成方法是在盐酸存在下用次亚磷酸钠(或次亚磷酸)还原二氧化锗，还原产物用乙酸乙酯等有机溶剂萃取，向萃取液中滴加丙烯酸，反应完毕后蒸去有机溶剂，剩余产物加水水解得Ge-132(Eur.Pat.Appl.86，569，1983)。该方法产率较在1.6和2.7PPM处有相同质子数的三裂峰。含锗量计算值42.8%，实测值为42.6～42.8%。上述合成步骤b.中所滴加丙烯酸由下式所表示的化合物取代可合成Ge-132同系羧酸或其羧酸衍生物 R1.R2为H或C1-C3的烷基，Y为COOH、CONH2、COOR。本发明的特征在于(1)合成步骤a.中只加浓盐酸，不加水，与以往方法(Eur.Pat.Appl.86，569，1983)相比，缩小了反应体积，从而有利于大批量合成，同时提高了反应液酸度为b.步沉淀加成产物打下基础。用细砂芯漏斗过滤，可除去析出的盐及未反应的二氧化锗。(2)合成步骤b.中，通过提高加成前或后反应液酸度，使加成产物沉淀完全，有利于分离，且提高了产率。本发明合成Ge-132及其同系物具有以下优点(1)可降低生产成本近50%。(2)采用水相法合成，方法简便，易于操作，且适合于大规模工业化生产。(3)与现有水相合成法产率35～50%相比，本发明产率为80～86%，提高近一倍;与现有有机相合成法产率60～78%相比，产率亦有所提高。(4)不使用有机溶剂，既减化了操作，也减小了环境污染。以下是本发明的实例实例1.13克二氧化锗和50克次亚磷酸钠置于250毫升烧瓶中，加入浓盐酸150ml，摇匀，100℃油浴加热搅拌反应3小时。冷却，用G4砂芯漏高，是目前较好且应用较广的合成方法。我国研究部门大多都采用此法。但该方法中，萃取用有机溶剂易挥发污染空气，且萃取和蒸发的步骤比较麻烦、费时，也不适合较大规模的合成。本发明提出的Ge-132合成方法，克服了上述方法的缺点，操作简单，反应周期短，产率均高于以往方法，且适合于大批量工业化生产。本发明采用的合成方法如下a.按二氧化锗1(克)次亚磷酸钠(或次亚磷酸)2.5～3.5(克)浓盐酸10～30(毫升)之配比，将二氧化锗和次亚磷酸钠投入反应瓶，加入浓盐酸摇匀，置90～110℃油浴中加热搅拌反应3～4小时，冷后用细砂芯漏斗过滤，滤液为锗氯仿混合物(Ⅰ)。b.将滤液(Ⅰ)移入反应瓶，冰水浴冷却下，滴入丙烯酸，其量为a.中投入二氧化锗量的1.3～1.6倍，搅拌3～4小时，此时析出白色沉淀物为Cl3GeCH2CH2COOH的盐酸络合物(Ⅱ)。加入适量盐酸至沉淀析出完全。亦可在滴加丙烯酸前加盐酸提高酸度以达到使沉淀(Ⅱ)析出完全的目的。c.过滤，收集沉淀物(Ⅱ)。加足量水溶解，搅拌水解2～3小时，静置，过滤收集析出产物，依次用稀盐酸、丙酮、乙醇洗涤，凉干，得Ge-132。上述步骤的反应表达式如下产品(Ge-132)红外光谱在3300～2800，1690，1410，1240cm-1有-COOH特征吸收峰，900和800cm-1有Ge-O键特征吸收峰;NMR谱(D2O)斗过滤。滤液收集于250毫升烧瓶中，在冰水浴冷却下，边搅拌边滴入丙烯酸20毫升，继续搅拌3小时后，移入500毫升烧杯中，加入100毫升盐酸。抽滤收集沉淀物，置烧杯中加100毫升水搅拌水解2小时，稍后过滤收集析出产物，依次用稀盐酸、丙酮、乙醇洗涤，凉干，得Ge-13218.1克，产率为86%。实例2150克二氧化锗和500克次亚磷酸钠置于2000毫升烧瓶中，加入浓盐酸1500毫升，摇匀，110℃油浴加热搅拌反应4小时。冷却，用G4砂芯漏斗过滤。滤液收集于5000毫升烧杯中，加入盐酸1000毫升，在冰水浴冷却，搅拌条件下，缓慢滴入丙烯酸230毫升，搅拌反应4小时过滤，收集析出沉淀。采用实例1所述方法，水解、洗涤、凉干，得Ge-132196.8克，产率为81%。权利要求1.一种合成β-羧乙基锗倍半氧化物及其衍生物的方法，其特征在于a.将二氧化锗和次亚磷酸钠(或次亚磷酸)投入反应瓶，加浓盐酸摇匀，置90～110℃油浴中加热搅拌反应3～4小时，冷后过滤，收集滤液。b.在冰水浴冷却和搅拌下，向滤液中滴加丙烯酸(或其衍生物)，继续搅拌3～4小时，加适量盐酸至沉淀析出完全。亦可在滴加丙烯酸前加盐酸，以达到加成产物沉淀完全的目的。c.过滤、收集沉淀物。加足量水，搅拌水解、过滤、洗涤、凉干，得产品。2.根据权利要求1所述，其特征在于a.步反应后，用细砂芯漏斗过滤，除去析出的盐和未反应的二氧化锗。3.根据权利要求1所述，其特征在于b.步中在滴入丙烯酸前或后加入适量盐酸，使加成产物以沉淀形式析出完全，从而提高了产率。其中以后加为最佳。全文摘要一种合成β—羧乙基锗倍半氧化物及其衍生物的方法，属于有机化合物合成技术领域。本方法是加热搅拌二氧化锗、次亚磷酸钠的浓盐酸溶液，过滤后向滤液中滴加丙烯酸(或其衍生物)，加盐酸使沉淀析出完全。收集沉淀物，水解得产品。本发明的优点是生产成本降低50％，生产周期减半，提高工效两倍；产品产率为80～86％，较现有方法有较大提高；减少了环境污染，方法简便，易于操作，适合大规模工业化生产。文档编号C07F7/30GK1111248SQ9411057公开日1995年11月8日 申请日期1994年5月6日 优先权日1994年5月6日发明者孙华斌, 王修德, 霍鲁鹏, 王新斋, 王欣梅 申请人:中国人民解放军济南军区后勤部军事医学研究所