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3-(甲基咪唑基)甲基-四氢-咔唑酮新的制备方法

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  • 2024-06-20 12:15:21

专利名称:3-(甲基咪唑基)甲基-四氢-咔唑酮新的制备方法技术领域:本发明是一种医药用杂环化合物新的制备方法。已有文献报道(Eur.J.Cancer Cim Oncal Vol.25,Suppll pp s61;中国医药工业杂志,1993,24(4),145),是用通式Ⅳ化合物为原料, (式中R=H,-CH3;Y表示一个活性取代基)与式(Ⅲ)2-甲基咪唑或其盐反应, 制备成式(Ⅰ)化合物。 若通式Ⅳ中Y=-CH2N(CH3)2,即式(Ⅴ)的化合物。 (式中R=H,-CH3)已有文献报道制备式(Ⅴ)化合物的方法(J.Med,Chem,Vol15,No.8,P875,1972),是用式(Ⅱ)的化合物 与盐酸甲胺和多聚甲醛反应制备成式Ⅴ的化合物。本发明提供一种《3-(甲基咪唑基)甲基-四氢-咔唑酮新的制备方法》,式(Ⅰ)化合物的制备可以不通过有一个活性取代基的式(Ⅳ)化合物,而是用没有Y活性取代基的式(Ⅱ)化合物。用式(Ⅱ)化合物与仲胺类或它的盐、甲醛溶液或它的聚合物及式(Ⅲ)2-甲基咪唑或它的盐直接一步反应制备成式(Ⅰ)的化合物。本发明新的制备方法在生产上可缩短反应步骤,简化溶剂萃取分离,分步精制纯化等工序,由此,减少了溶剂的用量40%,降低了生产成本,而且产量提高30%左右。用酸性离子交换树脂催化此类反应是一种新的方法,反应条件缓和,而且可方便地用过滤方法从反应体系中除去,生成的产物颜色较浅,容易精制纯化。在本发明所涉及的方法中,仲胺类用通式为R1R2NH表示R1R2可以相同或者不相同,各代表低级烷基、芳基或芳烷基,或R1和R2和氮原子一起相互连结成一个5个原子或6个原子的环。其中以盐酸二甲胺为好。在本发明所涉及的方法中,甲醛溶液或它的聚合物,其中以多聚甲醛为好。在本发明所涉及的方法中,用极性或非极性溶剂,包括醇(甲醇、乙醇等低级脂肪醇);酮(丙酮、甲乙酮等);酯(醋酸乙酯);酰胺(二甲基甲酰胺);卤代链烷烃(氯仿、二氯甲烷等);或它们的混合物。其中以醇类为好。在本发明所涉及的方法中,用无机酸(盐酸、磷酸、硫酸等);有机酸(甲酸、乙酸、丙酸等),或用离子交换树脂(磺酸型、羧酸型、磷酸型)进行催化。其中以磺酸型离子交换树脂催化为好。用离子交换树脂进行催化,反应后能方便地用过滤方法除去,便于生产操作,且反应液的颜色较浅,容易精制纯化。在本发明所涉及的方法中,反应温度可选择在20-140℃范围内进行。其中以80-130℃为好。反应时间在80-200小时,其中以100-150小时为好。本发明制备成式(Ⅰ)的化合物用常规成盐的方法,用盐酸在溶剂中制备成式(Ⅰ)含结晶水的盐酸盐。该化合物可用于治疗肿瘤病人由于化疗、放疗引起的恶心、呕吐的副作用。下列实例说明本发明。但本发明不受实例所限制,温度用摄氏度(℃)表示。熔点测定用毛细管法。实例12,3二氢-9-甲基-1H-咔唑-4-酮(式Ⅱ)3.0克、多聚甲醛3.0克、盐酸二甲胺6.0克、2-甲基咪唑3.0克及732型号离子交换树脂6.0克于138毫升乙醇中,加热搅拌反应。加热温度在50-140℃范围内。反应时间在80-200小时的范围内。反应完成后,析出固体,经分离纯化,干燥,得式(Ⅰ)化合物1.8克,熔点229-30℃。实例2式(Ⅱ)化合物1.0克、多聚甲醛1.0克、盐酸二甲胺2.0克、2-甲基咪唑1.0克、浓盐酸1.0毫升于46毫升乙醇中,加热搅拌反应。加热温度在50-140℃范围内,反应时间在80-200小时的范围内。反应完成后,析出固体,经分离纯化,干燥,得式(Ⅰ)化合物0.4克,熔点230-31℃。实例3式(Ⅱ)化合物0.5克、多聚甲醛1.0克、盐酸二甲胺2.0克、2-甲基咪唑0.5克于23毫升乙醇中,加热温度在50-140℃范围内,反应时间在80-200小时的范围内。反应完成后,析出固体,经分离纯化,干燥,得式(Ⅰ)化合物0.1克,熔点229-30℃。实例4式(Ⅰ)化合物0.1克、异丙醇7毫升,在室温搅拌状态下,逐渐滴加浓盐酸10滴。继续搅拌2小时,抽滤干燥,得式(Ⅰ)化合物含结晶水盐酸盐白色结晶0.1克,熔点175-6℃。权利要求1.一种制备式(Ⅰ)化合物《3-(甲基咪唑基)甲基-四氢-咔唑酮新的制备方法》的方法, 其特征是用式(Ⅱ)的化合物为原料, 在仲胺类或它的盐和甲醛溶液或它的聚合物作用下,与式(Ⅲ)的化合物或它的盐进行反应,生成式(Ⅰ)的化合物。2.根据权利要求(1)的方法,用式(Ⅱ)的化合物与反应物直接进行反应;或用无机酸、有机酸;或用酸性离子交换树脂作催化剂进行反应。3.根据权利要求(1)的方法,其反应在极性或非极性的有机溶剂中进行。全文摘要本发明涉及一种医药用杂环化合物新的制备方法。本发明是用化学结构式(II)为原料,一步反应,制备化学结构式(I)的化合物的方法。本发明所涉及的方法,缩短了反应步骤,简化了工序,减少了操作程序,降低成本,提高得率,有利于工业生产。文档编号C07D233/64GK1105994SQ9411225公开日1995年8月2日 申请日期1994年8月8日 优先权日1994年8月8日发明者董纪昌 申请人:上海医科大学

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