作为独特治疗剂的羟离子和调节这些离子的化合物，使用这些制剂的组合物，应用这类制...的制作方法

专利名称：作为独特治疗剂的羟离子和调节这些离子的化合物，使用这些制剂的组合物，应用这类制 ...的制作方法技术领域：本发明的背景技术本发明涉及发现了羟离子在极其广泛的治疗应用中的新用途。以前，由于羟离子的严重毒性和组织刺激作用，使得人们一直没有注意到它的这一药物性质。然而，当独特的调节羟离子的化合物用于与羟离子配伍时，有害作用减弱了，它们以前鲜为人知的治疗活性显露出来了。因此，本发明还涉及调节和削弱羟离子毒性和有害作用的新颖化合物。本发明包括由羟离子和它们配对调节化合物组成的组合物，使用此类组合物的治疗方法和此类组合物与它们新颖成分的制备方法。用于人或动物组织或以各种其它途径给药，以达到期望的治疗效果的组合物实质上具有中性pH值。这是因为此类组合物的刺激和毒性作用直接与它们的酸碱度有关。Farrish美国专利4,767,786和4,868,213公开了羟基烷基胺取代的羧酸碱金属盐对动物体、表皮和动物组织消毒和清理以减少疼痛和瘙痒的用途。这些专利公开了市场上能大量供应，由W.R.Grace& Co销售的商标为Hampshire DEG的产品。由于这一物质是氰化钠、苛性钠、甲醛和水的混合物的反应产物，故可预料在各种主产物和副产物存在的同时，也存在一些这样的试剂。根据W.R.Grace &Co公布的物质安全数据表，其中Hampshire DEG含有48-49％重量的二乙醇甘氨酸钠(N，N-二-(2-羟乙基)甘氨酸钠盐或N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸钠)、1-2％重量的氢氧化钠和少于0.5％重量的次氮基三乙酸三钠。Hampshire DEG中含有少量一种或一种以上的游离胺也是已知的，且其pH为13-14。如上所述，物质数据表显示Hampshire DEG含有次氮基三乙酸三钠，根据致癌物的第四年度报告(NTP85-022，1985)140页，“可以合理地推断它是一种致癌物。如Farrish专利所公开的，次氮基三乙酸三钠很明显是在二乙醇甘氨酸钠产生的过程中形成的，而且在用以除去胺的挥发过程中没有被除去。除了Hampshire DEG，Farrish的专利没有公开羟离子和羟基胺取代的羧酸碱金属盐的组合，也没指出羟离子与此类盐之间的任何直接的协同作用，或羟离子本身有任何治疗益处。Farrish的专利公开了利用阴离子表面活性剂减少高pH产生的刺激作用，并用羧酸盐来减少阴离子表面活性剂的有害作用。Murtaugh的美国专利3,965,048公开了排除清理组合物，该组合物包括下述酸的钾盐或其混合物和氢氧化钾水溶液，所述酸是次氮基三乙酸、N-2-羟乙基亚氨基二乙酸或亚烷基聚胺聚羧酸；所述组合物还含有不含其它碱金属离子的组合物。这个专利举例说明的组合物含有大量过剩的氢氧化钾，而且这个专利没有分开此类组合物任何治疗或类似的用途。日本专利申请56-45997公开了一种处理坚硬表面的碱性去污剂，含有水、17-25％重量的氢氧化钠和4-18％重量的2-羟乙基亚胺二乙酸钠。然而这些组合物含有大量过剩的氢氧化钠。该申请没有公开此类组合物的治疗或类似的用途。Kita等的美国专利4,915,864公开了强碱、非离子表面活性剂和作为增溶剂的一个或更多下式羧酸的水溶液R1COOM1或R2-X-(CH2)m1COOM2其中R1和R2各自代表C4-18线性脂肪烃基、C4-18芳香烃基，M1代表H、碱金属、含有C1-4碳原子的脂族胺、氨或链烷醇胺，X代表选自＞NH、＞H(CH2)n1COOM2或CHCOOM2的基团，M2代表H、碱金属、含有C1-4碳原子的脂族胺、氨或链烷醇胺，ml和n1独立地代表1-3的整数。Kita等使用大量过剩的强碱，并且没有公开此类组合物的任何治疗或类似的用途。Berke等的美国专利4,337,269公开了作为抑制微生物生长的杀菌剂的产品，它是由甘氨酸、烷基取代的甘氨酸或这些化合物的盐与甲醛反应形成的。这个专利公开了将甘氨酸和碱金属氢氧化物与甲醛等摩尔量地混合制备的组合物，没有公开含有过剩的羟离子和药物组合物或治疗用途。Giraud-Clenet等人在C.R.Acad，Sc.Paris，Series C1969，268(1)，p.117-120中公开了通过选择性羟乙基化作用来制备一定的N-(β-羟乙基)-α-氨基酸中间体。该制备包括产生3-(R-取代的)-4-(2-羟乙基)-2-吗啉酮，并用氢氧化钾处理，从而得到α-[N，N-二(2-羟乙基)-氨基酸，将其转化成酰胺。该文献只公开了两个此类酸，且仅用作化学中间体。此外，没有公开或指出此类酸与过剩的羟离子的组合作用。再者，Geraud-Clenet等利用方法学生产的所公开的酸仅具有有限的使用范围，并不是有效地用于生产许多酸。本发明概述本发明涉及发现了羟离子独特和广泛的治疗益处，也揭示了一些新化合物、组合物例如药物组合物、治疗方法和生产方法。迄今为止，将甚至是合适浓度如足以提供pH在8以上的羟离子用于动物和人，其严重的组织刺激、毒性和损害一直是正常结果。与羟离子的这些不利效果形成完全的对比，本发明令人意外且惊奇地发现正如本文所述，当羟离子甚至是高浓度的羟离子用于与一个或多个新的羟离子调节化合物结合使用时，将不但不显示上述的不利效果，而且实际上非常有效地提供了广泛有利的治疗效果和其它益处。如此有利的结果是在pH大约高于10或12、甚至大约高于13或14时达到的。这样，本发明选择的羟离子调节化合物影响或调节了羟离子的性质；实质上减弱或消除了羟离子通常作用于人和动物组织上的不利作用，而使羟离子表现出意想不到的有利治疗效果和其它益处。已经发现，与本发明羟离子调节化合物结合的羟离子，对于药物和其它组合物都高效地提供重要益处。例如，调节羟离子的有害作用，而且当羟离子的这种有害作用受到调节时，基本上不会影响得自于含有羟离子的组合物(如本发明组合物)的令人惊奇且意外的益处。事实上，本发明化合物可以帮助羟离子达到由本发明得到的益处，例如在诸如用于伤口愈合及接触镜片保护的产品中的所需治疗效果和其它有益结果。本发明含有较高浓度羟离子的组合物意外地提供了突出而又广泛有利的治疗效果和其它益处，而且避免了现有技术中的许多问题。例如，在一个实施方案中，组合物不含致癌物质。另外，本发明组合物具有有利的成分摩尔比，它不同于现有技术公开的成分摩尔比。已经发现本发明组合物提供了广泛的有利治疗效果，例如，对于有效地治疗、缓解、控制、治愈、处理和/或预防各种疾病且无非常组织损害，否则，如果不是本发明，例如组合物中高浓度的羟离子将会预期出现这种非常组织损害。所述疾病是例如眼疾、口疾、耳、鼻和咽疾、皮肤病、局部疾病、外伤病症和体内病症。另外，本发明组合物能被调配成对接触镜片具有效保护作用的接触镜片保护产品。本发明包括利用本发明组合物提供所需治疗效果的方法和接触镜片的保护方法。进一步地，本发明范围中还包括生产本发明化合物和组合物的方法。本发明一个大的方面是涉及下式的新的羟离子调节化合物 其中，每个R独立地选自H、含1-4个碳原子的烷基、苯基和含1-4个碳原子的羟烷基；各个R1独立地选自H、含1-3个碳原子的烷基和含1-3个碳原子的羟烷基；R2选自含1-5碳原子的烷基、含1-5碳原子的羟烷基、苯基、苯基烷基、杂环、杂环烷基、含3-6碳原子的环烷基、取代的烷基和H，条件是当R2是H，正-烷基、CH2OH或苯基烷基时，一个或二个RR3CHCHR1-基团不是CH2OHCH2-或CH3CHOHCH2-；各个R3独立地选自H、烷基、羟烷基、羟基和苯基；以及Y+选自Na+、K+、Li+、(CH3)4N+、(C2H5)4N+、C6H5(CH3)3N+和鈲盐。因为各个R、R1和R3各自独立地分别选自另一个R、R1和R3，故每个RR3CHCHR1-基团可以相同或不同。本发明发现这样的化合物有能力调节一种或一种以上羟离子的不利作用，而没有过分地减弱此类羟离子至少一种有利作用。此外，此类化合物或该类化合物的混合物，当与羟离子结合使用时，能有效地辅助和达到某种需要的治疗效果和其它益处。在本发明另一个大方面，提供了有用的药物组合物，当药物组合物给予人或动物时，提供了至少一种所需的治疗效果。此类组合物包括治疗有效量的羟离子成分。以及有效量的羟离子调节成分。羟离子调节成分选自N，N-二取代-氨基乙酸盐、取代的N，N-二取代-氨基乙酸盐及其混合物。羟离子调节成分以高于羟离子成分摩尔浓度的摩尔浓度存在于组合物中。在一个实施方案中，优选的本发明组合物的羟离子调节成分不是二乙醇甘氨酸钠和/或优选不含副产物和杂质如胺、致癌物、即次氮基三乙酸三钠以及在羟离子调节成分形成期间产生和存在的其它副产物和杂质如二乙醇甘氨酸钠。组合物中羟离子调节成分与羟离子成分的摩尔比可为大于1，且小于5.2，或可为大于10.5。本发明组合物的这些特征明显区别于上述Farrish的专利中公开的Hampshire DEG的组合物。在一个实施方案中，本发明药物组合物是眼科可接受的，当施用于哺乳动物眼睛时，能有效地提供所需的治疗效果。眼科可接受的组合物包括羟离子成分和有效量的羟离子调节成分，它可用于保护接触镜片的产品中。羟离子成分以一定量存在于这类组合物中；单独使用羟离子成分或与羟离子调节成分结合使用时，所述量能为与组合物接触的接触镜片有效地提供益处。羟离子调节成分以高于羟离子摩尔浓度的摩尔浓度存在。本发明另一个大的方面是提供对人和动物提供所需治疗效果的方法，这种方法包括给需要所需疗效的人或动物施用治疗有效量的一种本发明描述的药物组合物。这种量的药物组合物对于提供人或动物的所需治疗效果是有效的。利用本发明药物组合物所能得到的所需治疗效果是眼的治疗效果。口的治疗效果，耳、鼻、喉的治疗效果，皮肤治疗效果，局部治疗效果，外伤治疗效果和体内治疗效果。当然用本发明药物组合物对人或动物单一给药，能得到一种以上的所需治疗效果，甚至一种以上不同类型的治疗效果。在一个具体有用的实施方案中，所需的治疗效果包括处理外伤、愈合伤口和减轻外伤疼痛中的至少一种效果。本发明组合物具有突出而又显著的伤口愈合的特征，包括但不局限于控制微生物活动、水肿、红斑和疼痛；所述组合物还对增强和改进瘢痕组织的性质起作用，例如，相对于未用这种组合物处理的相同外伤中的瘢痕组织而言。本发明还包括对于哺乳类动物眼睛提供所需治疗效果的方法。该方法包括对哺乳类动物眼睛施以一定量的眼科可接受的本发明所述的药物组合物，以有效地对哺乳类动物眼睛提供所需的治疗效果。另外，本发明还提供了接触镜片的保护方法，它包括将接触镜片与本发明所述的有效量的眼科可接受的组合物接触，此种情况下可将至少一种益处赋予给接触镜片。用本发明组合物赋予接触镜片的益处是，给接触镜片杀菌、清洁接触镜片和增强接触镜片的耐磨性。含有羟离子调节成分的组合物的制备方法也在本发明范围之内。该羟离子调节成分选自具有下式的化合物及其混合物， 其中，各个R独立地选自H、烷基、羟烷基、环烷基、芳基及其取代的上述各基团；各个R1为独立地选自H、烷基、羟烷基及其取代的上述各基团；各个R2独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂环、杂环烷基及其取代的上述各基团；各个R3独立地选自H、烷基、羟烷基、羟基、芳基及其取代的上述各基团以及Y+选自Na+、K+、Li+、(CH3)4N+、(C2H3)4N+、(CH3CH2CH2CH2)4N+、C6H5(CH3)3N+和鈲盐。本方法包括在有效反应条件下，将具有下式的化合物与足量的YOH接触，优选与至少约1.1-1.35摩尔当量的YOH接触，使化合物与YOH反应，形成反应产物， 其中Z选自COOH和COOR4(R4选自烷基)、-CN、-CONH2、-CONH(烷基)、-CON(烷基)2、-C(＝NH)NH2以及-CONHNH2。当Z不是COOH时，在水性水解条件下，用YOH处理该化合物。优选地浓缩和/或纯化反应产物，例如，通过进行冷冻干燥，得到产物。该产物又可优选地在无热源的水中转化成溶液，以使溶液约含0.1％-20％重量的产物。本发明方法生产的产物包括羟离子调节成分，并优选与足量的羟离子成分结合，例如，用上述步骤处理的YOH，从而得到如本发明所述的羟离子调节成分与羟离子摩尔比制品，所述摩尔比的优选范围为约3-9。本发明详述已发现羟离子具有各种各样令人惊异的治疗效果。本发明某些化合物和该类化合物的混合物具有突出的意想不到的调节或减弱羟离子一种或一种以上的有害作用，当调节了羟离子成分尤其是羟离子的有害作用时，优选基本上不影响由含羟离子的组合物例如本发明组合物得到的令人吃惊且意外的益处，另外，本发明化合物及其混合物当用以与羟离子结合时可协同达到有益效果，例如，所需的治疗效果和其它有益结果。本发明化合物一般性地描述为N，N-二取代-氨基乙酸盐、取代的N，N-二取代-氨基乙酸盐及其混合物。有用的一组化合物是具有下式的化合物及其混合物 其中各个R为独立地选自H、烷基、羟烷基、环烷基、芳基及其取代的上述各基团各个R1为独立地选自H、烷基、羟烷基、及其取代的上述各基团；R2为选自H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环、杂环烷基及其取代的上述基团；各个R3独立地选自H、烷基、羟烷基、羟基、芳基及其取代的上述基团；以及Y+选自Na+、K+、Li+、(CH3)4N+、(C2H5)4N+、(CH3CH2CH2CH2)4N+、C6H5(CH3)3N+和鈲盐。优选一个R基团为H。一组优选的化合物是具有下式结构的化合物及其混合物 其中，各个R独立地选自H、含1-4个碳原子的烷基、含1-4个碳原子的羟烷基、环烷基、苯基和取代的上述基团，更优选H、CH3、CH2OH和C6H5以及进一步优选CH3、CH2OH和C6H5；各个R1独立地选自H、含1-3个碳原子的烷基、含1-3个碳原子的羟烷基及其取代的上述基团，更优选H、CH3、CH2OH和C2H5以及进一步优选H、CH3和CH2OHR2选自H、含1-5个碳原子的烷基、含1-5个碳原子的羟烷基和芳基，更优选苯基、芳烷基，进一步优选苯基烷基、杂环、杂环烷基和其取代的上述基团；各R3独立地选自H、含1-3个碳原子的烷基、含1-3个碳原子的羟烷基、羟基、芳基、更优选苯基及其取代的上述基团，进一步优选H、OH、CH3和C2H5，以及最优选H和OH；Y+选自Na+、K+、Li+、(CH3)4N+、(C2H5)4N+、(CH3CH2CH2CH2)4N+、C6H5(CH3)3N+和鈲盐及其混合物。优选至少R为羟烷基或R3为羟基或羟烷基。更优选各个R独立地选自羟基和羟甲基。在一个实施方案中R或R1为羟甲基和/或各个R3为羟基。当R2为H、正烷基、CH2OH或苯基烷基时，一个或二个RR3CHCHR1-基团优选不是CH2OHCH2-或CH2CHOHCH2-。烷基为任何饱和的非芳族烃基，可选择某些上述取代基的烷基实例包括但不局限于含约1-4个或更多个碳原子的此类基团如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。可选择某些上述取代基的羟烷基实例包括但不局限于含约1-5个或更多个碳原子的此类基团如上述用一个或多个羟基优选仅用一个羟基取代的烷基。所述羟基基团可定位于烷基链除了α-碳原子之外的任何位置，例如，烷基链的β或γ碳原子上。可选择某些上述取代基的环烷基的实例包括但不局限于含约3-7个或更多个碳原子的此类基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。芳基是芳烃环上具有可结合位置的任何烃基。可选择上述取代基的芳基实例包括但不仅限于含6至9个或更多个碳原子的此类基团，如苯基、茚基、缩合芳香化合物等。可选择上述取代基的芳烷基实例包括但不仅限于含7至12个或更多个碳原子的此类基团，如苯甲基、苯乙基、苯丁基、苯己基等。杂环基是包括含至少一个碳原子和至少一个杂原子(除碳原子之外的原子)如N、S、O等的环的任何基团。可选择上述取代基的杂环基的实例包括但不仅限于含大约4至8个或更多个碳原子的此类基团，如 等。可选择上述取代基的杂环烷基的实例包括但不仅限于含5至10个或更多个碳原子的此类基团，如 等。涉及上述取代基(不是氢)的术语“其取代的上述基团”是指其中一个或多个氢原子被一个或多个其它基团所取代的此类取代基。所述其它基团包括但不仅限于单阶烃基如烷基、链烯基和炔基(如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基等含2至大约6个或更多个碳原子的不饱和烃基)及芳基；杂环基；卤代基如F、Cl、Br和I；NH2；NO2；烷氧基；烷硫基；芳氧基；芳硫基；烷酰基；烷酰氧基；芳酰基；芳酰氧基；乙酰基；氨基甲酰基；烷基氨基；二烷基氨基；芳基氨基；烷芳基氨基；二芳基氨基；烷酰基氨基；烷基亚磺酰基；烷基次磺酰基；烷基磺酰基；烷基磺酰氨基；偶氮；苄基；羧基；氰基；脒基；胍基；亚氨基；氧膦基；甲硅烷基；硫代脲基或亚乙烯基。上述术语“其取代的上述基团”还可指其中一个或多个碳原子被一个或多个其它原子所置换的取代基。所述其它原子包括但不仅限于N、O或S。在特别有用的实施方案中，各个R2独立地选自H，CH3，C2H5，H2NC(＝NH)-NH(CH2)3-，NH2COCH2-，环戊基，HOOCCH2-，HOOCCH2CH2-，H2NCOCH2CH2- CH3CH2CH(OH)CH2CH2-，CH3CH2CH(CH3)-，(CH3)CHCH2-，-NH2(CH2)4-CH3SCH2CH2-， C6H5-，C6H5CH2-CH3CH(OH)-， H(CH3)2CH-，(CH3)3C-，CF3-， CF3CF2-，(CH2OH)3C-， 和 当所有的R、R1、R2和R3均为H时，上述化合物就不是手性的。然而，只要有仅仅一个R不为氢，该化合物就是手性的；因此该化合物表示外消旋物或表示两个对映体中的一个。如果R、R1、R2和R3中任意两个、三个或全部四个基团均不为氢，那么上述化合物表示两个或多个非对映体或内消旋型中的任意一个。还表示外消旋物和对映体的任何成分。本发明包括上述化合物的各个可能的异构体、立体异构体、互变异构体及其混合体。优选化合物的一种类型是那些从天然氨基酸中衍生出来的化合物，即其中＞CHR2COO-部分是从天然氨基酸中衍生出来的。在多数情况下，这些化合物属于L-系列的氨基酸。羟离子调节化合物的具体实例包括钠盐、钾盐、四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、鈲盐及其混合物。这类盐是从选自下述的酸衍生出来的N，N-二-(2，3-二羟基丙基)氨基乙酸、N，N-二-(1-羟基-2-丙基)氨基乙酸、N，N-二-(2-羟基-2-苯基乙基)氨基乙酸、N，N-二-(1，3-二羟基-2-丙基)氨基乙酸、2-[N，N-二-(2，3-二羟基丙基)氨基]异戊酸、2-[N，N-二-(2-羟基乙基)氨基]琥珀酰胺酸、2-[ N，N-二-(2-羟基乙基)氨基]-3-苯基丙酸、2-[N，N-二-(2-羟基乙基)氨基]异戊酸、2-[N，N-二-(2-羟基乙基)氨基]-(3-吡啶基)乙酸、2-[N，N-二-(2-羟基乙基)氨基]-3，3，3-三氟丙酸、[N，N-二-(2-羟基乙基)氨基]苯基乙酸、N，N-二(3-羟基丙基)氨基乙酸、N-(2-羟基乙基)-N-(2-羟基丙基)氨基乙酸和N-(2-羟基乙基)-N-(3-羟基丙基)氨基乙酸。正如这里所述，本发明还包括羟离子调节成分和羟离子成分的治疗结合物或治疗组合物。羟离子成分浓度可通过将过量的碱(YOH)与取代的或未取代的N，N-氨基乙酸盐结合而得。很宽范围的羟离子成分浓度有独特的治疗效果。为了获得有效的羟离子调节作用，本发明组合物中的羟离子调节成分的摩尔浓度应大于羟离子成分的摩尔浓度。在一个实施方案中，羟离子调节成分(或HIMC)与羟离子成分(或HIC)的摩尔比大于1且小于5.2或大于10.5。更优选地，本发明组合物中的HIMC与HIC的摩尔比大约为3至9。当用在水溶液中时，HIMC的优选摩尔浓度范围为大约0.01至2.2。本发明改进的组合物可以溶液、粉剂、漱口剂、软膏、乳油剂、凝胶及其它方便的药物剂型制备。例如，根据常规和公知技术，为了碍到本发明组合物的所需剂型，应包括有效剂量的适当的如常规和为大家熟知的成分如载体。虽然本组合物可贮存使用和/或以固体如粉剂或其它形式剂型施用，但是在使用中，为了有效地使羟离子成分电离成羟离子这些组合物应与介质结合使用。在许多情况下，电离介质为水基介质。例如，如果组合物以粉剂施用到人或动物的皮肤上，皮肤上的水分(如皮肤上的汗或者甚至是血液)就可用作电离介质，从而形成能通过羟离子调节成分有效调节的有效剂量羟离子，还是优选通过电离介质对其进行电离。在一个特别有用的实施方案中，本发明组合物包括了有效剂量的电离介质，如占组合物重量的至少约20％或至少约50％；其中更优选水基电离介质。如无热源的水。本发明组合物包括电离介质可以有效地控制这类组合物中的羟离子浓度，而且在一定情况下，对人或动物施用该组合物增加了方便。本发明组合物优选地含有大约0.05％至20％重量的活性成分如HIMC和HIC。为了其它目的的需求，本组合物可通过如冷冻干燥或真空蒸发部分溶剂而得到浓缩。根据需要可在组合物中加入一种或多种其它成分，所述成分包括但不仅限于染剂、色素、香料等，其含量可达约重量的10％。另外，对于对人或动物组织施用，组合物在其配方中含有有效剂量的常规成分如乳化剂、脂肪物质、植物提取物、防腐剂、张力调节剂以及溶剂。本发明组合物可以含有任何成分，该成分不论是单独使用或是与有效成分组合使用对人或动物组织均没有过度刺激作用，而且对组合物的pH值影响不大。本组合物优选地不含有阴离子表面活性剂。本发明包括提供一种或多种对人或动物具有所需治疗效果的方法。这种方法包括对需要治疗的人或动物给予能够提供所需治疗效果的药物或有效剂量的本发明药物组合物以对人或动物有效地提供了所需的治疗效果或多种效果。这种所需治疗效果能够产生或体现或导致各种疾病的减轻如治疗缓解、控制、愈合、处理和/或预防。利用本发明组合物能够达到的所需治疗效果有眼睛治疗效果，口腔治疗效果、耳朵、鼻腔和咽喉治疗效果、皮肤治疗效果，局部治疗效果，伤口治疗效果(即对伤口的治疗效果，特别是伤口愈合效果)以及体内治疗效果。利用本发明组合物能够获得的眼睛治疗效果包括眼伤愈合效果、眼睛消毒效果、眼睛止痛效果和眼睛抗菌效果。本发明的眼睛治疗效果可通过下列方式优选地获得对哺乳动物的眼睛给予能够提供所需治疗效果的剂量的本发明药物组合物。包含有效剂量HIMC和HIC的组合物在接触镜片保护上具有多种应用。例如，此类组合物可用在提供接触镜片的清洁和/或消毒、减轻由接触镜片引起的眼睛刺激以及增加接触镜片配戴的舒服性。当用在接触镜片保护应用中，将这种组合物与有毛病需要处理的接触镜片接触，从而有效地获得所需的接触镜片的处理或有益的效果。本发明接触镜片保护组合物可以包括有效剂量的一种或多种附加成分如张力调节剂、耐磨或分、表面活性剂、粘度增强成分和常规用于接触镜片保护产品的类似物。当用于提供眼睛治疗效果或保护接触镜片时，优选眼能接受的本发明组合物。术语“眼能接受的”是指如果对人或动物特别是哺乳动物的眼睛给予有效剂量的组合物，不会产生大的长期不利效果的组合物性能。有人预料所用具有相对高的羟离子浓度的本发明组合物，会对哺乳动物体内最敏感器官之一的眼睛产生刺激或者甚至损害。但的确使人惊奇和不可预料的是本发明含羟离子的组合物在提供眼睛治疗效果和保护接触镜片方面非常有效，与此同时也是眼能接受的。利用本发明组合物获得的口腔治疗效果包括治疗和/或处理龈炎、蚀斑去除和预防、口腔伤口愈合如从牙科至外科操作的伤口愈合、治疗和/或处理感冒及其它口腔溃疡。本发明组合物还可用于口腔除臭以及提供口腔抗菌效果和口腔止痛效果。利用本发明组合物获得的耳朵、鼻腔和咽喉治疗效果包括减轻和清除耳朵感染和耳朵疼痛，治疗和/或处理游泳者的耳朵，用作耳朵、鼻腔和咽喉的抗菌剂，用作提供减轻充血的鼻用喷雾剂以及用作咽喉炎的治疗和/或处理试剂。利用本发明组合物获得的皮肤治疗效果包括愈合皮肤伤口包括但不仅限于烧伤愈合。以及治疗和/或处理痤疮、晒伤、尿布疹、股癣和疖。另外，本发明化合物可用于治疗接触性皮炎如昆虫咬防/刺伤、常青藤毒素/槲叶毒葛等，痔，阴道感染如酵母感染、真菌和细菌感染如脚癣、癣菌病等，刀伤和擦伤如提供抗菌、消肿和抗红斑效果以及缓解疼痛，改善伤疤组织品质等，牛皮癣，炎症，褥疮，疼痛，湿疹，皮炎，疥疮，带状疱疹，动物如狗等身上的神经瘤点以及动物中的疥癣。本发明组合物还可用作除臭剂。利用本发明组合物获得的体内治疗效果包括伤口愈合，它包括但不仅限于术后伤口愈合；伤口清洁和消毒止痛作用抗菌作用疼痛减轻等。本发明组合物的一个最初治疗用途就是用于伤口愈合。这种治疗的优点是其能分布到伤口愈合的不止一个小平面甚至是许多平面。这类小平面包括但不仅限于下列中的一个或多个抗菌作用、减轻水肿和红斑、消除疼痛、提高愈合速度以及改善伤疤组织品质。伤口可包括一种或多种下述各种损伤刀伤、刺防、外科损伤、烧伤、晒伤等。伤口可由事故或疾病过程引起，如痤疮、褥疮、疖、皮肤和口腔溃疡、龈炎等。所述治疗方法可应用于人或兽的医疗问题。该治疗可应用于皮肤、口腔、眼睛、耳朵或阴道。它可用于治疗现存的医疗难症或预防性地用于避免损伤、外伤或其后遗症。本发明组合物预防性用途的实例包括处理接触镜片的溶液以及防止牙齿蚀斑转移成龋齿和牙龈炎。手术前的皮肤处置也包括在内。本发明羟离子调节的取代或未取代的氨基乙酸盐可由许多方法制备。一个方便的方法包括在有效地中和酸形成相应盐的条件下，将如下式所示的适当氨基酸与适当碱(YOH)相互作用 该方法特别有用，理由是当需要含本发明调节氨基酸盐和羟离子成分的各种结合物或组合物时，可以使用过量的YOH。由式(C)(如下)表示的化合物的合成可通过多种合成工艺流程进行，下述就是其中一例 (A)(B) (C)式(A)的胺与式(B)的2-卤代链烷酸酯反应生成式(C)的酯。通过任何一种或几种方法水解上述酯就可得到本发明相应的羟离子调节化合物。在这一系列反应中，R、R1、R2和R3如上文定义，X表示卤素基团如氯、溴或碘，以及R4表示低级烷烃如甲基或乙基。式(B)的2-卤代链烷酸酯可由任何适当的方法生产，其中许多方法是本领域常规和公知的。这些酯是本发明羟离子调节化合物的很有效的中间体，其中R2表示杂环或杂环烷基如含至少一个选自N、S和O的杂原子的基团。式(A)和(B)化合物的反应可在净相或溶剂中进行，所述溶剂如链烷醇，例如乙醇、2-丙醇或1-丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺等。反应混合物可在搅拌和加热条件下进行大约30分钟至大约12小时，加热温度在约40℃至溶剂沸点之间。式(C)化合物的水解可在酸性或碱性条件下进行。不论在何种情况下，反应可在含水和溶剂如甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇等的水溶性溶剂中方便地进行。溶液可在加热条件下搅拌约30分钟至8小时，加热温度在约40℃至溶剂混合物沸点之间。若进行碱性水解，可方便地使用过量1mol的碱如NaOH、KOH等。为了生成本发明调节化合物，利用如盐酸、硫酸等可生成酸化盐。产物从溶液中沉淀下来，经过滤或色谱纯化分离出来；或将反应混合物在真空中蒸发，再用有机溶剂、水或水与有机溶剂混合物萃取出调节化合物。调节化合物可通过真空蒸发从溶剂中分离出来。生产调节化合物的其它方法包括从下列化合物开始(RR3CHCHR1-)2NCHR2-Z采用下列反应1.热解叔-丁基酯，即其中Z＝COO(CH3)3。2.水解腈，即其中Z＝-CN。3.水解酐，即其中 4.水解酰基卤，即Z＝卤素。5.水解酰胺及相关化合物，即其中Z＝-CONH2、-CONH(烷基)、-CONH(烷基)2、-CONHNH2等。6.氧化醛，即其中Z＝-CHO。7.水解脒，即其中Z＝C(＝NH)NH2。通过下述非限定性实施例说明本发明，其中除非另有定义，所有份额和百分比均以重量计。由于本发明组合物的多数用途是应用于组织表面，所以可以粉剂、软膏剂或溶液形式应用。溶液能方便地以喷雾剂和气溶胶固体形式应用。活性成分的浓度范围大约在0.1％～20％之间，这就依据特定制剂以及每天给药次数，所述给药次数可以从每天一次或更少到每小时一次或更频繁。所述的治疗活性是通过技术水平测定建立的。下列一些实施例使用了各种稀释度的下述水溶液；41％重的纯N，N-二-(2-羟乙基)-氨基乙酸钠+1.5％重的氢氧化钠(总固体＝42.5％)。为了方便，将此溶液指定为溶液A。实施例A伤口愈合模型1.切口模型通过鼠膜切开两个6cm长平行切口，两切口在皮肤上至少间隔1cm。在右边的伤口中滴入200μl溶液A，左边滴入200μl。通过使用无热源的蒸馏水将溶液A稀释成1∶5和1∶20的稀释液重复上述过程(用不同的鼠)。利用6根间歇4—0尼龙缝合伤口。在第7和14天，杀死这些动物并从各伤口切开8mm的伤带(每个伤口切3个伤带，每只鼠切开6个伤带)。然后使用Instron 4201拉力仪将这些伤带拉断，其结果以千克为单位的断裂强度表示。14天后，溶液A的断裂强度为对照组(没有溶液滴入)的104％，溶液A的1∶5稀释液的断裂强度为118％，溶液A的1∶20稀释液的断裂强度为198％。2.慢性模型简言之，在鼠中通过切开全部厚度背部烫伤建立一个慢性、长出肉牙的伤口，其中在受伤5天后接种大肠杆菌。然后用溶液A将此长至肉牙的伤口处理一次，并用其不同的稀释液(采用无热源蒸馏水)处理不同的鼠。通过测量伤口系列面积来评估牙弓内缩(contraction)。所有面积均表示成原始伤口面积的百分数，并绘成与时间的曲线。在第7天，利用定量细菌学的活组织检查测定出现的正在发展的感染。如上文所述，利用拉力仪拉断死鼠愈合的伤口。18天后，利用溶液A的伤口的百分比为对照组的53％，溶液A的1∶5稀释液为对照组的48％，溶液A的1∶20稀释液为对照组的77％。更长时间的观察结果证实了相似的差异。溶液A的抗菌活性以及溶液A的1∶5、1∶10、1∶20和1∶40稀释液(利用无热源蒸馏水)的抗菌活性是通过大肠杆菌(E.coli)(8×107个有机体)、铜绿假单胞菌(Ps.aeruginosa)(6×106个有机体)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)(4×105个有机体)、肺炎链球菌(Strep.preumoniae)(4×106个有机体)、兽疫链球菌(S.epidermidis)(4×106个有机体)和粪链球菌(Strep.faecalis)(4×106个有机体)来评估的。将每个有机体加入到含3ml试验溶液的无菌试管中。在加入有机体后的0、15、30和60分钟时将溶液铺板(大肠杆菌和铜绿假单胞菌在McConkey上，其它均在血液琼脂上)。在37℃下培养24小时后进行菌落计数。溶液的效果随着时间增加。到60分钟时，溶液A及其4种稀释液能完全有效地杀死大肠杆菌和铜绿假单胞菌，而只有三种高浓度的溶液能完全有效地杀死金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、兽疫链球菌和粪链球菌。检查溶液A及其1∶20、1∶40、1∶60、1∶80、1∶100和1∶1000稀释液(利用无热源蒸馏水)对组织培养的维罗细胞的影响。选定维罗细胞，用以繁殖和定量单纯性疱疹病毒，该细胞是转化的非洲绿猴肾成纤维细胞。用在维罗细胞培养物中的培养基是补充的Earle的最小必需培养基。利用溶液A时仅见到很小的对组织培养物生长的有害影响。但是利用其任何稀释液时，没有见到任何有害影响。实施例1制备N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸将溴乙酸甲酯(152.98g，1mol)溶解在1-丙醇(500ml)和二-(2-羟乙基)胺(105.14g，2mol)中，再加入三乙胺(111.lg，1.1mol)，搅拌并回流加热混合物3小时。用10当量NaOH(110ml，1.1mol)处理混合物，真空蒸馏除去溶剂。过滤残余物并用1-丙醇洗涤固体。合并的滤液溶解在乙醇(400ml)中并加入10当量NaOH(130ml，1.3mol)。搅拌并回流加热混合物3小时。用12当量盐酸(108ml，1.3mol)酸化混合物。冷却后，分离出N，N-二-(2-羟乙基)-氨基乙酸，过滤收集该化合物，并用50％水合乙醇洗涤，然后干燥。实施例2制备N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸钠在搅拌条件下，将N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸(364.933g，2.2144mol)(该原料纯度为99％，含1％或3.613g水)加入到纯NaOH(88.57g，2.2144mol)的无热源蒸馏水(400ml)的冷溶液中。搅拌混合物直至其成为溶液。到达室温后，在搅拌溶液时加入足够量的无热源蒸馏水使溶液总体积为1000ml。经过滤使溶液灭菌。该溶液中含41％或2.2144mol的N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸钠。实施例3制备N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸钠与氢氧化钠的组合物在搅拌条件下，将N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸(364.933g，2.2144mol)(原料纯度为99％)加入到纯NaOH(103.57g，2.589mol)的无热源蒸馏水的冷溶液中。搅拌混合物直至其成为溶液。到达室温后，在搅拌溶液时加入足够量无热源蒸馏水使溶液总体积为1000ml。经过滤使溶液灭菌。该溶液中含41％或2.2144mol的N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸钠和1.5％或0.375mol的NaOH。因此，溶液中含42.5％溶质。N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸钠与过量羟离子的摩尔比为5.9∶1。该溶液可用作“储备”溶液，通过利用无热源无菌蒸馏水将其稀释成低浓度溶液1∶5、1∶10、1∶20、1∶50、1∶100等。正如实施例3中描述的，通过使用相对多的或少的NaOH，可以制备其它组合物。N，N-二-(2-羟基乙基)氨基乙酸钠与过量羟离子的一个特别有用的摩尔比范围为9∶1至3∶1。实施例4制备N，N-二-2-羟乙基)氨基乙酸的其它盐通过进行如实施例2中描述的反应，只是用等摩尔量的下列化合物代替NaOHa.氢氧化锂b.氢氧化钾c.氢氧化四甲铵d.氢氧化四乙铵e.氢氧化四丁铵f.氢氧化苄基三甲基铵g.胍这就可分别得到N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸的a.锂盐、b.钾盐、c.四甲铵盐、d.四乙铵盐、e.四丁铵盐、f.苄基三甲基铵盐、g.胍盐。实施例5制备N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸的其它盐与过量碱的组合物通过进行如实施例3中描述的反应，只是用实施例4中所列举的等摩尔碱代替NaOH，从而得到下述组合物a.N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸的锂盐与氢氧化锂，b.N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸的钾盐与氢氧化钾、c.N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸的四甲铵盐与氢氧化四甲铵、d.N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸的四乙铵盐与氢氧化四乙铵、e.N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸的四丁铵盐与氢氧化四丁铵、f.N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸的苄基三甲铵盐与氢氧化苄基三甲铵、以及g.N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸的鈲盐与胍。实施例6制备在乙酸部分的2-碳原子上取代的N，N-二-(2-羟烷基)氨基乙酸的盐，该盐含有或不含有过量碱重复实施例1中描述的方法八次，只是利用等摩尔的下列化合物之一替代二-(2-羟乙基)胺1.二-(2-羟丙基)胺、2.二-(2，3-二羟基丙基)胺、3.二-(1-羟基-2-丙基)胺、4.二-(2-羟基-2-苯乙基)胺、5.二-(1，3-二羟基-2-丙基)胺、6.二-(3-羟丙基)胺、7.N-(2-羟乙基)-2-羟丙基胺，以及8.N-(2-羟乙基)-3-羟丙胺。分别得到下列产物1a.N，N-二-(2-羟丙基)氨基乙酸、2a.N，N-二-(2，3-二羟丙基)氨基乙酸、3a.N，N-二-(1-羟基-2-丙基)氨基乙酸、4a.N，N-二-(2-羟基-2-苯乙基)氨基乙酸、5a.N，N-二-(1，3-二羟基-2-丙基)氨基乙酸、6a.N，N-二-(3-羟丙基)氨基乙酸、7a.N-(2-羟乙基)-N-(2-羟丙基)氨基乙酸以及8a.N-(2-羟基乙基)-N-(3-羟丙基)氨基乙酸。将实施例2中描述的方法重复八次，只是每次利用上述八种氨基乙酸之一替代N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸。分别得到下列产物1b.N，N-二-(2-羟丙基)氨基乙酸钠、2b.N，N-二-(2，3-羟丙基)氨基乙酸钠、3b.N，N-二-(1-羟基-2-丙基)氨基乙酸钠、4b.N，N-二-(2-羟基-2-苯乙基)氨基乙酸钠、5b.N，N-二-(1，3-二羟基-2-丙基)氨基乙酸钠、6b.N，N-二-(3-羟丙基)氨基乙酸钠、7b.N-(2-羟乙基)-N-(2-羟丙基)氨基乙酸钠以及8b.N-(2-羟乙基)-N-(3-羟丙基)-氨基乙酸钠。将实施例3中描述的方法重复八次，只是每次利用等摩尔的上述八种氨基乙酸之一替代N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸。分别得到如下产物1c.N，N-二-(2-羟丙基)氨基乙酸钠与氢氧化钠、2c.N，N-二-(2，3-羟丙基)氨基乙酸钠与氢氧化钠、3c.N，N-二-(1-羟基-2-丙基)氨基乙酸钠与氢氧化钠、4c.N，N-二-(2-羟基-2-苯乙基)氨基乙酸钠与氢氧化钠、5c.N，N-二-(1，3-二羟基-2-丙基)氨基乙酸钠与氢氧化钠、6c.N，N-二-(3-羟丙基)氨基乙酸钠与氢氧化钠、7c.N-(2-羟乙基)-N-(2-羟丙基)氨基乙酸钠与氢氧化钠以及8c.N-(2-羟乙基)-N-(3-羟丙基)氨基乙酸钠与氢氧化钠。将实施例4中描述的方法重复八次，只是每次利用上述八种氨基乙酸之一替代N，N-二-(2-羟乙基)-氨基乙酸。分别得到下述产物这些氨基乙酸之一的各自的(1)锂盐、(2)钾盐、(3)四甲铵盐、(4)四乙铵盐、(5)四丁铵盐、(6)苄基三甲铵盐以及(7)鈲盐。将实施例5中描述的方法重复八次，只是每次利用等摩尔的上述八种氨基乙酸之一替代N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸。得到八种氨基乙酸各自的七种盐之一与用于成盐的碱组成的组合物。实施例7制备在乙酸部分2-碳原子上取代的N.N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸盐根据实施例1中描述的方法，只是利用等摩尔的下列化合物替代溴乙酸甲酯a.2-溴丙酸甲酯，b.2-溴琥珀酰胺酸甲酯，c.2-溴-3-苯基丙酸甲酯，d.2-溴异戊酸甲酯，e.2-溴羟基丙酸甲酯，f.2-溴-2-(2-比啶基)乙酸甲酯，g.2-溴丙酸甲酯的L-对映体，h.2-溴丙酸甲酯的D-对映体，i.2-溴-3，3，3-三氟丙酸甲酯，和j.2-溴-2-苯基乙酸甲酯，分别得到，a-1.2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]丙酸，b-1.2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]琥珀酰胺酸，c-1.2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]-4-苯基丁酸，d-1.2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]异戊酸，e-1.2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]羟基丙酸，f-1.[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]-(3-吡啶基)乙酸，g-1.2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]丙酸的L-对映体，h-1.2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]丙酸的D-对映体，i-1.2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]-3，3，3-三氟丙酸和，j-1.2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]苯乙酸。根据实施例2中描述的方法，只是利用上述十种(10)乙酸替代N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸，分别得到a-2.2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]丙酸钠，b-2.2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]琥珀酰胺酸钠，c-2.2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]-4-苯基丁酸钠，d-2.2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]异戊酸钠，e-2.2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]羟基丙酸钠，f-2.[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]-(3-吡啶基)乙酸钠，g-2.2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]丙酸钠的L-对映体，h-2.2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]丙酸钠的D-对映体，i-2.2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]-3，3，3-三氟丙酸钠和，j-2.2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]苯乙酸钠。根据实施例3中描述的步骤，只是利用等摩尔的上述十种(10)乙酸替代N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸，分别得到a-3.2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]丙酸钠与氢氧化钠，b-3.2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]琥珀酰胺酸钠与氢氧化钠，c-3.2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]-4-苯基丁酸钠与氢氧化钠，d-3.2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]异戊酸钠与氢氧化钠，e-3.2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]羟基丙酸钠与氢氧化钠，f-3.[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]-(3-吡啶基)乙酸钠与氢氧化钠，g-3.2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]丙酸钠的L-对映体与氢氧化钠，h-3.2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]丙酸钠的D-对映体与氢氧化钠，i-3.2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]-3，3，3-三氟丙酸钠与氢氧化钠和，j-2.2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]苯乙酸钠与氢氧化钠。根据实施例4中描述的方法，只是利用等摩尔的上述十种(10)取代的乙酸替代N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸，分别得到上述十种(10)乙酸各自的(1)锂盐、(2)钾盐、(3)四甲铵盐、(4)四乙铵盐、(5)四丁铵盐、(6)苄基三甲铵盐和(7)鈲盐。根据实施例5中描述的方法，只是利用等摩尔的上述十种(10)乙酸替代N，N-二(2-羟乙基)氨基乙酸，分别得到这十种(10)乙酸各自的(1)锂盐、(2)钾盐、(3)四甲铵盐、(4)四乙铵盐、(5)四丁铵盐、(6)苄基三甲铵盐和(7)鈲盐之一与用于成盐的相同碱组成的组合物，其中所述取代乙酸盐与过量碱的摩尔比为9∶1至3∶1。实施例8制备2-[N，N-二-(2，3-二羟基丙基)氨基]-异戊酸的盐，该盐含有或不含有过量酸根据进行实施例1中描述的方法，只是使用等摩尔的二-(2，3-二羟丙基)胺替代二-(2-羟乙基)胺，使用等摩尔的2-溴异戊酸甲酯替代溴乙酸甲酯，得到2-[N，N-二-(2，3-二羟丙基)氨基]异戊酸。根据进行实施例2中描述的方法，只是使用等摩尔的2-[N，N-二-(2，3-二羟丙基)氨基]异戊酸替代N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸，得到2-[N，N-二-(2，3-二羟丙基)氨基]异戊酸钠。根据进行实施例3中描述的方法，只是使用等摩尔的2-[N，N-二-(2，3-二羟丙基)氨基异戊酸替代N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸，得到2.214mol 2-[N，N-二-(2，3-二羟丙基)氨基]异戊酸钠与0.375mol NaOH的混合物。根据进行实施例4中描述的方法，只是使用等摩尔的2-[N，N-二-(2，3-二羟丙基)氨基]异戊酸替代N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸，得到2-[N，N-二-(2，3-二羟丙基)氨基]异戊酸的锂盐、钾盐、四甲铵盐、四乙铵盐、四丁铵盐、苄基三甲铵盐和鈲盐。根据进行实施例5中描述的方法，只是使用等摩尔的2-[N，N-二-(2，3-二羟丙基)氨基]异戊酸替代N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸，得到2-[N，N-二-(2，3-二羟丙基)氨基]异戊酸锂和氢氧化锂、2-[N，N-二-(2，3-二羟丙基)氨基]异戊酸钾和氢氧化钾、2-[N，N-二-(2，3-二羟丙基)氨基]异戊酸四甲铵和氢氧化四甲铵、2-[N，N-二-(2，3-二羟丙基)氨基]异戊酸四乙铵和氢氧化四乙铵、2-[N，N-二-(2，3-二羟丙基)氨基]异戊酸四丁铵和氢氧化四丁铵、2-[N，N-二-(2，3-二羟丙基)氨基]异戊酸苄基三甲铵和氢氧化苄基三甲铵以及2-[N，N-二-(2，3-二羟丙基)氨基]异戊酸鈲和胍。实施例9制备用于局部给药的N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸钠与氢氧化钠的溶液利用无菌无热源水和无菌容器，将2.2144mol N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸盐和0.375mol NaOH的100ml无热源蒸馏水溶液稀释至1000ml。将所得溶液应用到组织的表面，其给药方式是将溶液从瓶或雾化器中用无菌棉签涂、或者喷到组织表面上。通过类似的方法，可使用N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸钠与氢氧化钠的其它摩尔比的溶液和总固体的其它浓度。同样地，实施例4中列举的N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸的其它盐以及实施例5中列举的其它碱可以用来替代上述盐和碱。另外，实施例6、7和8中列举的其它调节盐和碱可以取代N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸钠和氢氧化钠。实施例10制备用于局部给药的N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸钠与氢氧化钠的溶液利用无菌无热源水和无菌容器，将2.2144mol N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸钠和0.375mol NaOH的50ml无热源蒸馏水溶液与2.2144mol N，N-二-(2-羟丙基)氨基乙酸钠和0.375molNaOH的50ml无热源蒸馏水溶液稀释至1000ml。将所得溶液应用到组织的表面，其给药方式是将溶液从瓶或雾化器中用无菌棉签涂或者喷到组织表面上。通过类以的方法，可使用N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸钠和N，N-二-(2-羟丙基)氨基乙酸钠与氢氧化钠的其它摩尔比的溶液和总固体的其它浓度。同样地，实施例4中列举的N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸的其它盐和实施例6中列举的N，N-二-(2-羟丙基)氨基乙酸的其它盐以及实施例5、6和7中列举的其它碱均可用来替代上述的盐和碱。另外，实施例3、4、5、6、7和8中列举的其它调节盐和碱也可用来替代上述的N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸钠、N，N-二-(2-羟丙基)氨基乙酸钠和氢氧化钠。实施例11制备N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸钠和氢氧化钠的固体混合物冷冻干燥2.2144mol N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸钠和0.0375mol氢氧化钠的100ml无热源蒸馏水溶液，得到固体残余物。通过加入无热源无菌蒸馏水，可将此固体重新生成任何所需浓度的溶液。此固体也可在无菌条件下磨成粉末，并装入标准的气溶胶分配器中以供通过气溶胶对组织表面给药。通过类似的方法，可使用N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸钠与氢氧化钠的其它摩尔比的溶液，和总固体的其它浓度。同样地，实施例4中列举的N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸的其它盐以及实施例5中列举的其它碱可以用来替代上述盐和碱。另外，实施例6、7和8中列举的其它调节盐和碱可以取代N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸钠和氢氧化钠。实施例12制备含N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸钠和氢氧化钠的软膏和乳膏在无菌条件下，将实施例11通过冷冻干燥得到的N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸钠和氢氧化钠的固体残余物磨成粉末，混合成标准的软膏和乳膏，其中N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸钠与氢氧化钠的总浓度为总混合物的1％至15％。为进行伤口愈合治疗，将这些软膏和乳膏应用到组织上。通过类似的方法，可使用N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸钠与氢氧化钠的其它摩尔比的溶液，和总固体的其它浓度。同样地，实施例4中列举的N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸的其它盐以及实施例5中列举的其它碱可以用来替代上述盐和碱。另外，实施例6、7和8中列举的其它调节盐和碱可以取代N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸钠和氢氧化钠。虽然已用各种不同具体实施例和实施方案描述了本发明，但应当明白，本发明并不仅限于此，而是可以进行各种变化，这些变化均包括在下列权利要求范围内。权利要求书按照条约第19条的修改1.一种具有下式的羟离子调节化合物 其中，各个R独立地选自H、烷基、羟烷基、环烷基、芳基及其取代的上述各基团；各个R1独立地选自H、烷基、羟烷基及其取代的上述各基团；R2选自H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、包括至少一个选自N、S和O的杂原子的杂环、包括至少一个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、及其取代的上述各基团，条件是当R2是H、正烷基、CH2OH或苯基烷基时，一个或二个RR3CHCHR1-基团不是烷基、羟基、芳基及其取代的上述各基团，条件是至少一个R是羟烷基或者至少一个R3是羟基或羟烷基；以及Y+选自Na+、K+、Li+、(CH3)4N+、(C2H5)4N+、C6H5(CH3)3N+和鈲盐。2.如权利要求1的羟离子调节化合物，其中，各个R独立地选自H、含1-4个碳原子的烷基、苯基和含1-4个碳原子的羟烷基；各个R1独立地选自H、含1-3个碳原子的烷基和含1-3个碳原子的羟烷基；R2选自含1-5个碳原子的烷基、含1-5个碳原子的羟烷基、苯基、含3-6个碳原子的环烷基；各个R3独立地选自H、烷基、羟烷基、羟基和苯基。3.如权利要求1的羟离子调节化合物，其中，R选自H、CH3、CH2OH和C6H5；R1选自H、CH3、CH2OH和C2H3；R2选自(CH3)2CH-、NH2COCH2-、C6H3-、环戊基、 权利要求1.一种具有下式的羟离子调节化合物 其中，各个R独立地选自H、烷基、羟烷基、环烷基、芳基及其取代的上述各基团；各个R1独立地选自H、烷基、羟烷基及其取代的上述各基团；R2选自H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、包括至少一个选自N、S和O的杂原子的杂环、包括至少一个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、及其取代的上述各基团，条件是当R2是H、正烷基、CH2OH或苯基烷基时，一个或二个RR3CHCHR1-基团不是CH2OHCH2-或CH3CHOHCH2-；各个R3独立地选自H、烷基、羟烷基、羟基、芳基及其取代的上述各基团；以及Y+选自Na+、K+、Li+、(CH3)4N+、(C2H5)4N+、C6H5(CH3)3N+和鈲盐。2.如权利要求1的羟离子调节化合物，其中，各个R独立地选自H、含1-4个碳原子的烷基、苯基和含1-4个碳原子的羟烷基；各个R1独立地选自H、含1-3个碳原子的烷基和含1-3个碳原子的羟烷基；R2选自含1-5个碳原子的烷基、含1-5个碳原子的羟烷基、苯基、含3-6个碳原子的环烷基；各个R3独立地选自H、烷基、羟烷基、羟基和苯基。3.如权利要求1的羟离子调节化合物，其中，R选自H、CH3、CH2OH和C6H5R1选自H、CH3、CH2OH和C2H5；R2选自(CH3)2CH-、NH2COCH2-、C6H5-、环戊基、 CF3和CH3CH2CH(CH3)-；以及R3选自H、OH、CH3和C2H5。4.如权利要求2的羟离子调节化合物，其中R选自CH3、CH2OH和C6H5；R1选自H、CH3和CH2OH；R2选自NH2COCH2-、C6H5-、(CH3)2CH-、 和CF3；以及R3选自H和OH。5.一种用于对人和动物提供所需治疗效果的药物组合物，所述的所需治疗效果选自眼的治疗效果，口的治疗效果，耳、鼻和喉的治疗效果，皮肤的治疗效果，局部的治疗效果，损伤的治疗效果和体内的治疗效果；所述的药物组合物包括治疗有效量的羟离子成分和治疗有效量的羟离子调节成分，所述的羟离子调节成分选自N，N-二取代氨基乙酸盐、取代的N，N-二取代氨基乙酸盐及其混合物，所述的组合物不合在形成所述羟离子调节成分过程中产生或存在的副产物和杂质。6.如权利要求5的药物组合物，其中所述的羟离子调节成分选自下式化合物及其混合物 其中，各个R独立地选自H、烷基、羟烷基、环烷基、芳基及其取代的上述基团；各个R1独立地选自H、烷基、羟烷基及其取代的上述基团；R2选自H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环、杂环烷基及其取代的上述基团；各个R3独立地选自H、烷基、羟烷基、羟基、芳基及其取代的上述基团；以及Y+选自Na+、K+、Li+、(CH3)4N+、(C2H5)4N+、(CH3CH2CH2CH2)4N+、C6H5(CH3)3N+和鈲盐。7.如权利要求5的组合物，其中各个R独立地选自H、含1-4个碳原子的烷基、含1-4个碳原子的羟烷基、环烷基、苯基及其取代的上述基团；各个R1独立地选自H、含1-3个碳原子的烷基、含1-3个碳原子的羟烷基及其取代的上述基团；R2选自H、含1-5个碳原子的烷基、含1-5个碳原子的羟烷基、含3-6个碳原子的环烷基、芳基、芳烷基、杂环、杂环烷基及其取代的上述基团；以及各个R3独立地选自H、含1-3个碳原子的烷基、含1-3个碳原子的羟烷基、羟基、芳基及其取代的上述基团。8.如权利要求5的药物组合物，其中羟离子调节成分对羟离子摩尔比的范围约为3-9。9.如权利要求8的药物组合物，其中所述的羟离子调节成分包括N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸钠。10.一种用于对人和动物提供所需治疗效果的药物组合物，所述的所需治疗效果选自眼的治疗效果，口的治疗效果，耳、鼻和喉的治疗效果，皮肤的治疗效果，局部的治疗效果，损伤的治疗效果和体内的治疗效果；所述的药物组合物包括治疗有效量的羟离子成分和有效量的羟离子调节成分，所述的羟离子调节成分选自N，N-二取代氨基乙酸盐、取代的N，N-二取代氨基乙酸盐及其混合物，并且摩尔浓度高于所述羟离子成分的摩尔浓度；所述的组合物不含在形成所述羟离子调节成分中产生的致癌物。11.如权利要求10的药物组合物，其中所述的羟离子调节成分选自下式化合物及其混合物 其中，各个R独立地选自H、烷基、羟烷基、环烷基、芳基及其取代的上述基团；各个R1独立地选自H、烷基、羟烷基及其取代的上述基团；R2选自H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环、杂环烷基及其取代的上述基团；各个R3独立地选自H、烷基、羟烷基、羟基、芳基及其取代的上述基团；以及Y+选自Na+、K+、Li+、(CH3)4N+、(C2H5)4N+、(CH3CH2CH2CH2)4N+、C6H5(CH3)3N+和鈲盐。12.如权利要求10的药物组合物，所述组合物不含次氮基三乙酸三钠，且其羟离子调节成分与羟离子成分的摩尔比的范围约为3-9。13.如权利要求10的药物组合物，其中所述羟离子调节成分包括N，N-二-(2-羟乙基)氨基乙酸钠。14.一种用于对哺乳动物眼睛提供所需治疗效果的药物组合物，包括治疗有效量的羟离子成分和有效量的羟离子调节成分，所述羟离子调节成分选自N，N-二取代氨基乙酸盐、取代的N，N-二取代氨基乙酸盐及其混合物，并且其摩尔浓度大于所述羟离子成分；所述的药物组合物是眼科可接受的。15.如权利要求14的药物组合物，其中所述的羟离子调节成分选自下式化合物及其混合物 其中，各个R选自H、烷基、羟烷基、环烷基及其取代的上述基团；各个R1独立地选自H、烷基、羟烷基及其取代的上述基团；R2选自H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环、杂环烷基及其取代的上述基团；R3选自H、羟基、烷基、羟烷基、环烷基、芳基及其取代的上述基团；以及Y+选自Na+、K+、Li+、(CH3)4N+、(C2H5)4N+、(CH3CH2CH2CH2)4N+、C6H5(CH3)3N+和鈲盐。16.一种用于保护接触镜片的药物组合物，包括有效量的羟离子调节成分以及一定量的以单独或与所述羟离子调节成分结合形式存在的羟离子成分，对与所述组合物接触的接触镜片有效地提供至少一种益处，所述羟离子调节成分选自N，N-二取代-氨基乙酸盐、取代的N，N-二取代-氨基乙酸盐及其混合物，其摩尔浓度高于所述羟离子成分的摩尔浓度；所述的药物组合物是眼科可接受的。17.如权利要求16的药物组合物，其中所述的羟离子调节成分选自下式化合物及其混合物 其中，各个R独立地选自H、烷基、羟烷基、环烷基及其取代的上述基团；各个R1独立地选自H、烷基、羟烷基及其取代的上述基团；各个R2选自H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环、杂环烷基及其取代的上述基团；R3独立地选自H、羟基、烷基、羟烷基、芳基及其取代的上述基团；以及Y+选自Na+、K+、Li+、(CH3)4N+、(C2H5)4N+、(CH3CH2CH2CH2)4N+、C6H5(CH3)3N+和鈲盐。18.一种对人或动物提供所需治疗效果的方法，包括将一定量权利要求5的药物组合物对所述人或动物给药，为人或动物有效地提供所需治疗效果，所述的所需效果选自眼的治疗效果、口的治疗效果、耳、鼻和喉的治疗效果，皮肤的治疗效果，局部治疗效果，损伤治疗效果和体内治疗效果。19.如权利要求18的方法，其中所述的所需治疗效果至少是损伤控制、损伤的愈合和减轻损伤疼痛中的一种。20.如权利要求18的方法，其中所述的给药包括，对人或动物局部使用有效量的所述药物组合物。21.一种对人或动物提供所需治疗效果的方法，包括将一定量权利要求7的药物组合物用于人或动物，对人或动物有效地提供所需治疗效果，所述的所需效果选自眼的治疗效果、口的治疗效果、耳、鼻和喉的治疗效果，皮肤的治疗效果，局部治疗效果，损伤治疗效果和体内治疗效果。22.一种对人或动物提供所需治疗效果的方法，包括将一定量权利要求10的药物组合物对人或动物给药，为人或动物有效地提供所需治疗效果，所述的所需效果选自眼的治疗效果、口的治疗效果、耳、鼻和喉的治疗效果，皮肤的治疗效果，局部治疗效果，损伤治疗效果和体内治疗效果。23.如权利要求22的方法，其中所述的所需治疗效果至少是损伤控制、损伤治愈和减轻损伤疼痛中的一种。24.如权利要求22的方法，其中所述的给药包括对人或动物局部使用有效量的所述药物组合物。25.一种对哺乳动物的眼睛提供所需治疗效果的方法，包括将一定量的权利要求14的药物组合物对哺乳类动物的眼睛给药，为哺乳类动物的眼睛有效地提供了所述的治疗效果。26.如权利要求25的方法，其中所述的所需治疗效果至少是损伤控制、损伤治愈和减轻损伤疼痛中的一种。27.如权利要求25的方法，其中所述的给药包括对人或动物的眼睛局部使用有效量的所述药物组合物。28.一种保护接触镜片的方法，包括将接触镜片与有效量的权利要求16的药物组合物接触，在此条件下，有效地赋予该接触镜片至少一种益处。29.一种对人或动物提供所需治疗效果的方法，包括对人或动物使用一定量的权利要求5药物组合物，其中所述的治疗效果是龈炎的控制。30.一种对人或动物提供所需治疗效果的方法，包括对人或动物使用一定量的权利要求5药物组合物，其中所述治疗效果是至少一种皮肤损伤的控制。31.一种组合物的制备方法，该组合物包括羟离子调节成分，它选自具有下式化合物及其混合物， 其中，各个R独立地选自H、烷基、羟烷基、环烷基、芳基及其取代的上述基团；各个R1独立地选自H、烷基、羟烷基及其取代的上述基团；各个R2独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环、杂环烷基及其取代的上述基团；各个R3独立地选自H、烷基、羟烷基、羟基、芳基及其取代的上述基团；以及Y+选自Na+、K+、Li+、(CH3)4N+、(C2H5)4N+、(CH3CH2CH2CH2)4N+、C6H5(CH3)3N+和鈲盐，所述的方法包括在有效的反应条件下将具有下式的化合物与至少约1.1-1.35摩尔当量的YOH接触，使所述化合物与YOH反应，生成反应产物，条件是当Z不是COOH时，所述化合物在水性水解条件下与YOH接触，(RR3CHCHR1-)2NCHR2-Z其中，Z选自COOH和COOR4、-CN、-CONH2、-CONH(烷基)、-CON(烷基)2、-C(＝NH)NH2和-CONHNH2，R4选自烷基。32.如权利要求31的方法，其中Z是-COOH。33.如权利要求31的方法，进一步包括将所述反应产物冷冻干燥，有效地得到产品。34.如权利要求31的方法，进一步包括形成所述产品的无热源水溶液，使得所述的溶液含有约0.1％-20％重的所述产品。35.如权利要求31的方法，其中所述产品包括所述羟离子调节成分，将该产品与在所述接触步骤中使用的足量YOH结合，得到所述羟离子调节成分与羟离子摩尔比约为3～9的制品。36.如权利要求31的方法，其中所述的羟离子调节成分选自酸的钠盐、酸的钾盐、酸的四甲基铵盐、酸的四乙基铵盐、酸的四丁基铵盐、酸的苄基三甲基铵盐和酸的鈲盐，所述的酸选自N，N-二-(2，3-二羟丙基)氨基乙酸、N，N-二-(1-羟基-2-丙基)氨基乙酸、N，N-二-(2-羟基-2-苯乙基)氨基乙酸、2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]琥珀酰胺酸、2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]-3-苯基丙酸、2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]异戊酸、2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]-(3-吡啶基)乙酸、2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]-3，3，3-三氟丙酸、2-[N，N-二-(2-羟乙基)氨基]苯基乙酸、2-[N，N-二-(1，3-二羟基-2-丙基)氨基]乙酸、2-[N，N-二-(2，3-二羟丙基)氨基]异戊酸、N，N-二(3-羟丙基)氨基乙酸、N-(2-羟乙基)-N-(2-羟丙基)氨基乙酸、N-(2-羟乙基)-N-(3-羟丙基)氨基乙酸及其混合物。全文摘要本发明涉及发现了羟离子令人惊异和意想不到的治疗效果。所观察到的这些离子的药物性质，在本领域里既新颖又广泛。羟离子对于生命组织的严重腐蚀效果和毒性，基本上埋没了它们的治疗属性。独特的羟离子调节化合物已被发现并包括在本发明范围之内。当适当地用做与羟离子的配合物时，这些调节化合物消除和削弱了羟离子的有害作用，显露和展示了它们最初的未知和未论证的治疗性质。这些羟离子调节化合物无明显干挠羟离子令人惊异和意想不到的治疗效果。新颖的羟离子调节化合物一般以N，N-二取代-氨基乙酸盐和取代的N，N-取代-氨基乙酸盐为特征。本发明包括组合物及利用羟离子与配对的羟离子调节化合物的治疗方法。这些组合物和治疗方法提供了各种治疗效果，包括皮肤的效果(如损伤的治愈)、眼疾的治疗效果、口疾的治疗效果、耳、鼻和喉的治疗效果以及体内的治疗效果。本发明还揭示了羟离子调节化合物的制备方法，该方法也包括在本发明的范围内。文档编号C07C53/126GK1135179SQ9419418公开日1996年11月6日 申请日期1994年10月5日 优先权日1993年10月8日发明者D·R·卡雷尔, 小·E·J·克拉戈 申请人:Fhj科学公司