用作消炎剂的异噁唑啉化合物的制作方法

专利名称：用作消炎剂的异噁唑啉化合物的制作方法技术领域：本发明涉及一系列3-芳基-2-异噁唑啉-5-异羟肟酸化合物，所述化合物是IV型磷酸二酯酶(PDEIV)的选择性抑制剂，可用于治疗艾滋病、哮喘、关节炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎以及其它炎症性疾病。本发明还涉及所述化合物的可药用盐；在抑制PDEIV和治疗哺乳动物特别是人的炎症性疾病、艾滋病、哮喘、关节炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、过敏性鼻炎及皮炎方面使用此化合物的方法，以及对此有用的药物组合物。可按本发明治疗的“炎症性疾病”包括但不限于慢性阻塞性肺病、休克、特应性皮炎、支气管炎、类风湿性关节炎和骨关节炎。由于认识到环AMP是胞内第二信使(E.W.Sutherland，&amp; T.W.Rall，Pharmacol.Rev.，1960，12，265)，故抑制磷酸二酯酶已成为许多疾病过程中调节和治疗干预的靶子。最近，鉴别出了DPE的不同类别(J.A.Beavo &amp; D.H.Reifsnyder，TiPS，1990，11，150)，对其选择性抑制已改善了药物治疗(C.D.Nicholson，R.A.Chaliss&amp; M.Shahid，TiPS，1991，12，19)。更具体地讲，已认识到抑制PDEIV可抑制炎症介质释放(M.W.Verghese et al.J.Mol. CellCardiol.12(Suppl.II)，S61)和呼吸道平滑肌松弛(T.J.TorphyDirections for New Anti-Asthma Drug，eds S.R.O’Donnell &amp; C.G.A.Persson，1988，37，Birkhauser-Verlag)。因此，抑制PDEIV但对其它类型PDE具有较差活性的化合物将抑制炎症介质的释放且松驰呼吸道平滑肌，却不会引起心血管作用和抗血小板作用。Ssccomano等人在1987年12月2日出版的欧洲专利申请EPO247 752 A2中公开了一些嘧啶酮化合物用作抗抑郁药。在1991年5月30日以WO91/07178国际公开号出版的国际专利申请PCT/US90/02162中，公开了相同的嘧啶酮化合物用于治疗哮喘和一些皮肤疾病。本发明涉及一系列3-芳基-2-异噁唑啉-5-异羟肟酸化合物及该化合物的可药用盐。这些新化合物对PDEIV具有抑制活性，可用于治疗哺乳动物特别是人的炎症性疾病、艾滋病、哮喘、关节炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、过敏性鼻炎或皮炎。本发明化合物是指式(I)化合物 以及所述化合物的外消旋、外消旋—非对映体混合物和光学异构体及它们可药用盐，其中m为0、1、2或3；n为0、1、2或3；Y1和Y2独立地选自氢、(C1-C6)烷基、可选择地取代的烷基部分含1至6个碳原子的苯基烷基；可选择地取代的烷基部分含1至6个碳原子的苯氧基烷基；(C3-C7)环烷基、二氟甲基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘、-OR1、-OR2；其中，可选择地取代的苯基烷基的芳基部分和可选择地取代的苯氧基烷基的芳基部分可选择地独立地由(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素和CF3取代；R1为(C1-C4)烷基、烷基部分含1至4个碳原子的苯基烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或-(CH2)q-喹啉，其中Q为1、2或3；R2为(C1-C3)烷基、(C3-C7)环烷基、烷氧基部分含3至7个碳原子和烷基部分含2至4个碳原子的烷氧基烷基、可选择地取代的烷基部分含2至6个碳原子的苯氧基烷基、可选择地取代的烷基部分含1至6个碳原子的苯基烷基、含6至9个碳原子的二环烷基或可选择地取代的茚基；其中，可选择地取代的苯基烷基的芳基部分、可选择地取代的苯氧基烷基的芳基部分和可选择地取代的茚基可选择地由(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素和CF3取代；R3为氢、(C1-C3)烷基、含1至3个氟原子的氟代(C1-C3)烷基、含1至3个碳原子的单羟基烷基，或烷基部分含1至3个碳原子和烷氧基部分含1至3个碳原子的烷氧基烷基；R4为氢、(C1-C5)烷基、含1至3个氟原子的氟代(C1-C5)烷基、含1至3个碳原子的单羟基烷基、苯基、烷基部分含1至3个碳原子和烷氧基部分含1至3个碳原子的烷氧基烷基、含1至3个碳原子的氨基烷基、X1为(C1-C3)烷基和n为1至3的整数的 、烷基氨基部分含1至3个碳原子和烷基部分含1至3个碳原子的N-烷基氨基烷基、(C3-C7)环烷基，或二烷基氨基部分共含2至6个碳原子和烷基部分含1至3个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基；R5为氢或(C1-C3)烷基；或者，R3和R4一起和与其相连的碳原子一起形成含4至7个碳原子的碳环。在优选的式(I)化合物或其可药用盐中，Y1为-OR1并与苯环的4-位相连；Y2为-OR2并与苯环的3-位相连；以及m、n、R1、R2、R3、R4和R5如上述式(I)中所定义。在更优选的式(I)化合物或其可药用盐中，Y1为-OR1并与苯环的4-位相连和Y2为-OR2并与苯环的3-位相连，其中R1为(R1-R4)烷基、烷基部分含1至4个碳原子的苯基烷基或-(CH2)q-喹啉；m为0；n为0；以及R2、R3、R4和R5如上述式(I)中所定义。在另一个更优选的式(I)化合物或其可药用盐中，Y1为-OR1并与苯环的4-位相连和Y2为-OR2并与苯环的3-位相连，其中R1为(R1-R4)烷基、烷基部分含1至4个碳原子的苯基烷基或-(CH2)q-喹啉；R2为烷基部分含1至6个碳原子的苯基烷基、(C3-C7)环烷基或(C1-C3)烷基；m为0；n为0；以及R3、R4和R5如上述式(I)中所定义。在一个更优选的式(I)化合物或其可药用盐中，Y1为-OR1并与苯环的4-位相连和Y2为-OR2并与苯环的3-位相连，其中R1为(R1-R4)烷基、烷基部分含1至4个碳原子的苯基烷基或-(CH2)q-喹啉；R2为5-苯基戊基、苄基、环戊基或甲基；m为0；n为0；以及R3、R4和R5如上述式(I)中所定义。在一个特别优选的式(I)化合物或其可药用盐中，Y1为-OR1并与苯环的4-位相连和Y2为-OR2并与苯环的3-位相连，其中R1为(R1-R4)烷基、烷基部分含1至4个碳原子的苯基烷基或-(CH2)q-喹啉；R2为5-苯基戊基、苄基、环戊基或甲基；m为0；n为0；R3为氢以及R4和R5如上述式(I)中所定义。在另一个特别优选的式(I)化合物或其可药用盐中，Y1为-OR1并与苯环的4-位相连和Y2为-OR2并与苯环的3-位相连，其中R1为(R1-R4)烷基、烷基部分含1至4个碳原子的苯基烷基或-(CH2)q-喹啉；R2为5-苯基戊基、苄基、环戊基或甲基；m为0；n为0；R3为氢、R4为氢或(C1-C5)烷基以及R5如上述式(I)中所定义。在一个更特别优选的式(I)化合物或其可药用盐中，Y1为-OR1并与苯环的4-位相连和Y2为-OR2并与苯环的3-位相连，其中R1为(R1-R4)烷基、烷基部分含1至4个碳原子的苯基烷基或-(CH2)q-喹啉；R2为5-苯基戊基、苄基、环戊基或甲基；m为0；n为0；R3为氢，R4为氢或(C1-C5)烷基以及R5为氢或(C1-C3)烷基；一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1为-OR1并与苯环的4-位相连和Y2为-OR2并与苯环3-位相连，其中R1为甲基，R2为环戊基，m为0，n为0，R3为氢，R4为氢以及R5为氢；以及下述式(I)化合物或其可药用盐的左旋(负旋)异构体，其中Y1为-OR1并与苯环的4-位相连和Y2为-OR2并与苯环的3-位相连，其中R1为甲基，R2为环戊基，m为0，n为0，R3为氢，R4为氢以及R5为氢。在另一个更特别优选的式(I)化合物或其可药用盐中，Y1为-OR1并与苯环的4-位相连和Y2为-OR2并与苯环的3-位相连，其中R1为甲基，R2为环戊基，m为0；n为0；R3为氢，R4为甲基以及R5为氢；以及下述式(I)化合物或其可药用盐的左旋(负旋)异构体，其中Y1为-OR1并与苯环的4-位相连和Y2为-OR2并与苯环的3-位相连，其中R1为甲基，R2为环戊基，m为0，n为0，R3为氢，R4为甲基以及R5为氢。术语“烷基”包括直链和支链。可选择地取代的苯基烷基的芳基部分、可选择地取代的苯氧基烷基的芳基部分和可选择地取代的茚基可由一个或多个取代基取代。具有式(I)结构的本发明化合物包括所述化合物的外消旋、外消旋—非对映体混合物和光学异构体及其可药用盐。具有所述式(I)结构的本发明化合物容易制备并一般地由下述反应过程制备。向甲醇钠的醇溶液中加入羟胺盐酸盐和下式化合物的醇溶液 其中Y1、Y2、Y3、Y4、m和n如上述式(I)中的定义，X为烷基基团。在室温下搅拌反应混合物大约12至24小时，优选16小时。根据本领域技术人员熟知的方法，蒸发溶剂并处理残留物。根据下述方法，合成下式中间体酯化合物 其中Y1、Y2、Y3、Y4、m和n如上述式(I)中的定义，X为烷基基团。向N-氯代虎珀酰亚胺和吡啶在惰性溶剂如二氯甲烷中的混合物中加入下式肟 其中Y1和Y2如上述式(I)中的定义。搅拌混合物大约2至5小时，优选2小时。将下式化合物 其中R3和R4如上述式(I)中的定义以及X为烷基，加入混合物中，然后再加入三乙胺，在室温下搅拌混合物大约2小时。根据本领域技术人员熟知的方法处理反应混合物。利用上述合成方法及下述实施例中描述的方法可制备本发明的化合物。可能时，本领域技术人员根据本发明公开内容能够确定的本发明特定化合物的可药用酸加成盐包括但不局限于与下述酸的加成盐HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、CH3SO3H、p-CH3C6H4SO3H、CH3CO2H、葡糖酸、酒石酸、马来酸和琥珀酸。在式(I)化合物进一步含碱性氮的情况下，当然可能会在形成通常的单酸加成盐之外形成双酸加成盐(如二盐酸盐)。可能时，对本领域技术人员根据本发明公开内容能够确定的本发明特定化合物的可药用阳离子盐包括但不局限于钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、N，N-二苄基乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐(麦格鲁明(meglumine))、乙胺盐和二乙醇胺盐。用于合成本发明化合物的起始原料和试剂很容易得到，即从市场购买、通过文献方法制备或按下述制备例中列举的方法制备。下述体外测定表明了本发明化合物或其可药用盐对PDEIV的抑制能力和治疗炎症性疾病的有效性。生物测定人肺PDEIV将30至40克重的人肺组织置于50ml pH7.4的Tris/苯基甲磺酰氟(PMSF)/蔗糖缓冲液中，使用Tekmar Tissumizer(TemarCo.7143 Kemper Road，Cincinnati，Ohio 45249)将其全速匀浆30秒钟。在4℃将匀浆在48,000×g下离心70分钟。通过0.22μm滤纸过滤上清液两次，并将其加至Mono-Q FPLC柱(PharmaciaLKB Biotechnolgy，800 Centennial Avenue，Piscataway，New Jersey08854)上，该柱用pH7.4的Tris/PMSF缓冲液预平衡。再将其以1ml/分的流速上样至所述柱，接着再以2ml/分的流速清洗和洗脱。用pH.4的Tris/PMSF缓冲液中阶式升高的NaCl梯度洗脱样品。每份8ml收集流份。测定流份的PDEIV比活性，所述比活性是通过[3H]cAMP水解和已知PDEIV抑制剂(如洛利普利(rolipram))的抑制所述水解的能力来确定的。将适当的流份合并，用乙二醇(2ml乙二醇/5ml酶剂)稀释，并储存在-20℃下直至使用。将化合物溶解在DMSO中，浓度为10mM，用水(400(μM化合物，4％DMSO)稀释至1∶25。在4％DMSO中进一步系列地稀释，达到所需浓度。测定管中DMSO的最后浓度为1％。将下列试剂依次加入到12×75mm玻璃管中(给出的浓度为测定管中的最终浓度)，双份i)25μl化合物或DMSO(1％，对照组或空白组)ii)25μl pH7.5 Tris缓冲液iii)[3H]cAMP(1μm)iv)25μl PDEIV酶(空白组，酶在沸水中预孵育5分钟)振荡反应试管并置于水浴(37℃)中20分钟，此时将试管置于沸水水浴中4分钟停止反应。向置于水浴上的每个试管中加入清洗缓冲液(0.5ml，0.1M4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙基磺酸(HEP-ES)/0.1MNaCl，pH8.5)。将每个试管中的物质置于用清洗缓冲液预饱和的Affi-Gel 601柱(Biorad Ladoratories，P.O.Box 1229，85AMarcus Drive，Melville，New York 11747)(硼化亲合胶，1ml床体积)上。用2×6ml清洗缓冲液清洗[3H]cAMP，再用4ml 0.25M乙酸洗脱[3H]5’AMP。旋涡之后，将1ml洗脱液加入到置于适当管形瓶中的3ml闪烁液中，然后旋涡并计数[3H]。由下式确定抑制百分数％ IC50定义为抑制[3H]cAMP到[3H]5’AMP的特异水解达50％的化合物浓度。对于对人给药以抑制PDEIV以及在治疗炎症性疾病、艾滋病、哮喘、关节炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、过敏性鼻炎或皮炎中，式(I)化合物或其可药用盐的平均成年患者(70kg)的口服剂量通常为每天0.1-500mg。因此对典型的成年患者而言，每个药片或胶囊在适当可药用赋形剂或载体中含0.1-50mg的活性化合物。为满足剂量要求，可服用多个药片或胶囊。对静脉给药，一般要求单剂剂量在0.1-10mg的范围。对鼻内或吸入给药，常将药配制成0.1-1％(w/v)的溶液。在实践中，应由医生确定最适合于不同患者的实际剂量，这将随着特殊患者的年龄、体重和反应的不同而改变。上述剂量是平均情况的实例；当然，对个别情况的高剂量和低剂量也是可以的，这些剂量也是本发明的范围。对于用于人，式(I)化合物及其可药用盐可单独给药，但一般是与药物稀释剂或载体混合给药，所述稀释剂或载体的选择考虑到了给药途径和标准药物惯例。例如，它们可以含赋形剂如淀粉或乳糖的片剂形式，或以单独或与含赋形剂的混合物的胶囊或卵状小体形式，或以含香味剂或着色剂的酏剂或悬浮液形式口服给药。它们可通过非肠道注射，例如静脉、肌内或皮下。对于非肠道给药，最好是以含其它物质如能使溶液等渗的足够的盐或葡萄糖的无菌水溶液形式使用。对于表皮给药，最好是以溶液、洗剂、软膏、油膏等形式使用。本发明进一步提供含式(I)化合物或其药用盐及可药用稀释剂或载体的药物组合物，所述组合物可用于抑制PDEIV；治疗哺乳动物特别是人的炎症性疾病以及治疗艾滋病、哮喘、关节炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、过敏性鼻炎和皮炎。本发明还提供了抑制哺乳动物PDEIV的方法，该方法包括给上述哺乳动物服用抑制PDEIV剂量的式(I)化合物或其可药用盐。本发明进一步提供了治疗哺乳动物炎症性疾病的方法，该方法包括给上述哺乳动物服用消炎剂量的式(I)化合物或其可药用盐。进一步，本发明还提供了治疗哺乳动物的艾滋病、哮喘、关节炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎或休克的方法，该方法包括对上述哺乳动物服用有效剂量的式(I)化合物或其可药用盐。通过下述实施例说明本发明，但不局限于这些内容。实施例13-(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯基-2-异噁唑啉-5-异羟肟酸向由97ml(4.2mmol)钠和10ml甲醇制备而得的甲醇钠溶液中加入146mg(2.1mmol)羟胺盐酸盐的3ml甲醇溶液，然后再加入500mg(1.5mmol)制备例10的化合物。室温搅拌16小时后，蒸发溶剂，将残留物溶解在50ml水中并用乙醚(2×50ml)清洗。用HC1水溶液将水相酸化至pH1，过滤沉淀物(231mg)，在CH2Cl2/EtOAc中重结晶两次得到52mg标题化合物，mp167-168℃。1HNMR(DM-SO-d6)δ1.54-1.92(8H，m)，3.48-3.67(2H，m)，3.78(3H，s)，4.79-4.85(1H，m)，4.95(1H，t，J＝8)，6.99(1H，d，J＝9)，7.17(1H，d，J＝9)，7.23(1H，s)，9.03(1H，s)；C16H20N2O5的元素分析计算值C，59.99；H，6.29；N，8.74。实测值C，59.82；H，6.05；N，8.65。实施例2-16具有下式结构的下述化合物基本上是根据实施例1的步骤制备的，只是用指出的酯代替制备例10的酯。在实施例5情况下，利用N-甲基羟胺盐酸盐代替羟胺盐酸盐。 < 实施例17-22具有下式结构的下述化合物基本上根据实施例1的步骤制备，只是用所指定的酯代替制备例10的酯。 <p> a.反式异物体b.这些化合物是实施例4的拆分对映体。使用Chrom Tech手性柱，通过手性HPLC确定的对映体纯度为99％，流动相98∶2的pH为4.1的10mM乙酸铵缓冲液2-丙醇；流速1mL/min；检测230nM；温度室温；注射体积20μL。制备例14-甲氧基-3-(5-苯基戊氧基)苯甲醛肟通过滴入42.8g(0.246mol)偶氮二甲酸二乙酯处理25.0g(0.164mol)异香草醛、26.9g(0.164mol)5-苯基-1-戊醇、64.5g(0.246mol)三苯膦和250ml THF的混合物。该混合物在约90℃下加热6小时，然后室温搅拌过夜。蒸发溶剂，将残留物稀释在500mlE-tOAc中，用水(1×400ml)、1N NaOH溶液(2×400ml)、盐水(1×400ml)清洗，干燥(MgSO4)，并蒸发得到119g褐色油状物。利用E-tOAc-己烷(37)洗脱，快速层析纯化(750g硅胶)得到29.8g(61％)油状物。1HNMR(CDC13)(1.42-1.92(6H，m)，2.61(2H，t，J＝7)，3.91(3H，s)，4.03(2H，t，J＝7)6.91(1H，d，J＝8)，7.10-7.40(m，7H)，9.77(s，1H)。向29.8g(0.100mol)上述醛在300ml 95％乙醇中的溶液中加入13.7g(0.179mol)羟胺盐酸盐的100ml水溶液，接着小批量地加入16.6g(0.197mol)碳酸氢钠(放出气体)。室温搅拌混合物4小时，蒸发除去乙醇。残留物稀释在250ml水中，用EtOAc(2×200ml)萃取。干燥(MgSO4)并蒸发合并的萃取液得到黄色油状物，在己烷/乙醚中结晶得到15.0g标题化合物，mp65-67℃。1H NMR(CDCl3)δ1.46-1.93(6H，m)，2.62(2H，t，J＝7)，3.88(3H，s)，4.02(2H，t，J＝7)，6.99-7.62(m，6H)，7.49(1H，s)，8.04(1H，s)。由滤液中可获得另外的2.00g二次产物，mp67-69℃。蒸发滤液，用EtOAc-己烷(2∶3)洗脱，快速层析纯化残留物还可得到另外的4.18g产物，mp64-66℃。制备例2-4具有下式结构的下述化合物基本上是根据制备1的步骤制备的，只是用指出的酚代替异香草醛，用所述醇代替5-苯基-1-戊醇。油状化合物通过快速层析纯化。 制备例5-6具有下式结构的下述化合物基本上是根据制备1的步骤制备的，由指明的醛和羟胺盐酸盐缩合制备。制备例72-亚甲基丁酸乙酯将5.0g(0.019mol)2-膦酰基丁酸三乙酯、5.5g(0.039mol)K2CO3、6.2g(0.076mol)37％甲醛水溶液和15ml水的混合物加热到大约80℃大约45分钟。冷却至室温后，加入75ml乙醚，分离有机相，用盐水(1×20ml)洗，干燥(MgSO4)并过滤。通过蒸镏仔细除去乙醚，得到2.1g(87％)清沏油状标题化合物，该化合物无需纯化可直接使用。1H NMR(CDCl3)δ1.01(3H，t，J＝7)，1.24(3H，t，J＝7)，2.26(2H，q，J＝7)，4.14(2H，q，J＝7)，5.45(1H，s)，6.06(1H，s).制备例83-[4-甲氧基-3-(5-苯基戊氧基)]苯基-2-异噁唑啉-5-羧酸乙酯向1.28g(9.75mmol)N-氯琥珀酰亚胺、200μl吡啶和200mlCH2Cl2的混合物中加入2.00g(6.38mmol)制备例1的化合物的15ml CH2Cl2溶液。大约10分钟后观察到放热现象，接着室温搅拌大约2小时，加入644mg(698μl，6.38mmol)丙烯酸乙酯，再加入966mg(1.33ml，9.57mmol)三乙胺。放热减退后室温搅拌混合物大约2小时。用250ml CH2Cl2稀释混合物，用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液清洗，干燥(Na2SO4)并蒸发得到油状物。快速层析纯化(100g硅胶)，用EtOAc-己烷(2∶3)洗脱，得到1.82g(69％)油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7)，1.40-1.91(6H，m)，2.60(2H，t，J＝7)，3.55-3.58(2H，m)，3.95(3H，s)，3.99(2H，t，J＝7)，4.22(2H，q，J＝7)，5.05-5.12(1H，m)，6.79(1H，d，J＝8)，6.95-7.31(7H，m)制备例9-21具有下式结构的下述化合物基本上是根据制备8的步骤制备的，只是由指明的肟代替制备例1中的肟，由指明的烯代替丙烯酸乙酯。 ·NMR显示了一种极可能是由芳环氯化所得产物的污染物。制备例223-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异噁唑啉-5-羧酸甲酯向1.5g(6.00mmol)制备例15化合物的25ml DMF溶液中加入910mg K2CO3(6.60mmol)和0.14ml(940mg，6.6mmol)碘甲烷。将混合物加热至大约50℃，通过TLC监测反应过程。再分别在大约1和2小时时加入另外的0.4ml碘甲烷。再加热大约2小时后，冷却反应，用250ml水稀释，用EtOAc(3×100ml)萃取，干燥(MgSO4)并蒸发得到油状物。快速层析纯化，用EtOAc-己烷(1∶3)洗脱，得到270mg标题化合物，mp106-108℃。1HNMR(CDCl3)。1H NMR(CDCl3)δ3.59-3.63(2H，m)，3.79(3H，s)，3.89(3H，s)，5.15(1H，t，J＝8)，6.83(1H，d，J＝8)，7.03(1H，dd，J＝2，8)，7.37(1H，d，J＝8)；MS(m/e)266(M++1).制备例23-25具有下式结构的下述化合物基本上是根据制备例22的步骤制备的，只是由指明的酚代替制备例15中的酚，由指明的烷基化试剂代替碘甲烷。制备例26[3aR-(3aα，6α，7αβ)]-六氢-8，8-二甲基-1-(1-氧代-2-丙烯基)-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑2，2-二氧化物根据Curran和Heffner(Currann，D.P.，Heffner，T.A.，J.Org.Chem.，1990，55，4585)的方法，由(+)-L-2，10-樟脑磺内酰胺(从Fluka购得)开始制备了标题化合物。在装有回流冷凝器、N2进口、橡胶隔片和玻璃塞的1L三颈圆底烧瓶中放入4.03g(0.084mol)50％NaH分散体、400ml甲苯和12.0g(0.056mol)(+)-10，2-樟脑磺内酰胺。室温搅拌1小时后，加入594mg(0.006mol)CuCl，再加入9.10ml(0.056mol)丙烯酰氯，继续室温搅拌过夜。然后用15ml水处理混合物，蒸发，用200ml水稀释，用EtOAc(3×200ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的萃取液，蒸发得到固体。快速层析纯化(1kg硅胶)，用3∶7 EtOAc-己烷洗脱得到白色固体，用乙醚研制得到7.4g标题化合物，mp179-182℃。制备例27[3aS-(3aα，6α，7αβ)]-六氢-8，8-二甲基-1-(1-氧代-2-丙烯基)-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑2，2-二氧化物标题化合物根据制备例26的步骤制备，只是以(-)-D-2，10-樟脑磺内酰胺(从Flukg购到)为起始原料。制备例28-31具有下式结构的下述化合物基本上是根据制备例8的步骤制备，只是由制备例2的化合物代替制备例1的化合物，由指明的烯代替丙烯酸乙酯。 a较小极性的非对映体(R10.61；1∶1乙醚-甲苯)；b反式立体化学制备例323-(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯基-2-异噁唑啉-5-乙酸向冰浴冷却至大约0℃的1.85g(6.06mmol)制备例30化合物的50ml丙酮溶液中滴入9.70ml(12.1mmol)的1.25M琼斯试剂。让冰浴熔化，搅拌大约4小时后，再加入2.00ml琼斯试剂，继续搅拌过夜。通过加入10ml异丙醇淬灭多余的试剂，过滤去除固体。浓缩滤液，残留物溶解在150ml EtOAc中，用水(2×100ml)清洗，干燥(MgSO4)并蒸发得到黄色油状物。在乙醚-己烷中结晶得到1.06g标题化合物，mp123-126℃。1H-NMR(CDCl3)δ1.55-2.06(8H，m)，2.66-3.59(4H，m)，3.87(3H，s)，4.78-4.87(1H，m)，5.02-5.15(1H，m)，6.84(1H，d，J＝8)，7.02(1H，dd，J＝2，8)，7.37(1H，d，J＝2).制备例333-(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯基-2-异噁唑啉-5-乙酸甲酯利用HCl气体饱和530mg制备例32化合物的5ml MeOH溶液，室温搅拌混合物约3小时，利用CaCl2管隔离大气水分。浓缩混合物，残留物溶解在50ml EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液(2×50ml)清洗，干燥(MgSO4)并蒸发得到530mg油状物。快速层析纯化(25g硅胶)，用2∶3 EtOAc-己烷洗脱，得到油状物，在己烷-乙醚中结晶得到323mg白色固体标题化合物，mp78-80℃。C18H23NO5的元素分析计算值C，64.85；H，6.95；N，4.20。实测值C，64.49；H，7.08；N，4.13。制备例34-36具有下式结构的下述化合物基本上是根据制备例7的步骤制备的，只是由指明的酯代替膦酰基丁酸三乙酯。制备例37和38N-[(S)-α-甲基苄基]-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯基-5-甲基-2-异噁唑啉-5-羧酰胺的低极性非对映异构体(制备例37)N-[(S)-α-甲基苄基]-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯基-5-甲基-2-异噁唑啉-5-羧酰胺的高极性非对映异构体(制备例38)利用2.36g(42mmol)KOH处理5.00g(14mmol)制备例12化合物的100ml无水乙醇溶液，室温搅拌混合物4小时。再加入等量的KOH，继续搅拌大约3天。浓缩混合物，用水稀释，用1N HCl水溶液酸化，用EtOAc(2×100ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的萃取液，蒸发并用己烷-乙醚研制得到3.46g 3-(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯基-5-甲基-2-异噁唑啉-5-羧酸，mp153-154℃。将3.00g(94mmol)上述化合物、100ml苯和2.46ml(28.2mmol)草酰氯的混合物加热回流大约3小时。浓缩混合物，用100mlCH2Cl2稀释，用2.42ml(18.8mmol)S-(-)-α甲基苯甲胺处理。室温搅拌大约16小时后，浓缩混合物，用200ml EtOAc稀释，用1N HCl水溶液(2×100ml)、饱和NaHCO3水溶液(2×100ml)清洗，干燥(MgSO4)并蒸发。快速层析纯化(600g硅胶)残留固体(5.76g)，用15-20％乙醚-甲苯洗脱。接着先收集一500ml流份，再每35ml一份收集。将流份59-68合并，蒸发得到630mg制备例37化合物，mp154-156℃；Rf 0.20，20％乙醚-甲苯。C25H30N2O4的元素分析计算值C，71.06；H，7.16；N，6.63。实测值C，71.13；H，7.42；N，6.76。将流份82-104合并，浓缩得到720mg白色固体，用己烷-乙醚研制得到596mg白色固体，mp 165-167℃。在乙醚-CH2Cl2中重结晶得到435mg制备例38化合物，mp166-168℃。母液和流份69-81合并蒸发后残留物经重结晶(乙醚-CH2Cl2)获得另外的1.03g制备例38化合物，mp166-167℃。C25H30N2O4的元素分析计算值C，71.06；H，7.16；N，6.63。实测值C，70.89；H，7.40；N，6.77。制备例39(+)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯基-5-甲基-2-异噁唑啉-5-羧酸甲酯在N2下，向用火焰干燥的三颈圆底烧瓶中放入549mg(3.56mmol)26％KH矿物油悬浮液。通过2次连续己烷清洗去除矿物油后，将裸露氢化物悬浮在35ml THF中，滴入750mg(1.78mmol)制备例37化合物的35ml无水THF溶液。泡沫减退后，加入161μl(2.67mmol)二硫化碳。室温搅拌混合物大约16小时，加入6ml水淬灭混合物。蒸发THF，用饱和NaCO3水溶液稀释残留物，用E-tOAc(2×100ml)清洗。用6NHCl水溶液将水相酸化至pH3，用E-tOAc(2×100ml)萃取，干燥(MgSO4)并蒸发得到217mg桔黄色油状物。用HCl气体饱和上述油状物的20ml MeOH溶液，室温搅拌大约16小时后，浓缩混合物，用50ml EtOAc稀释，干燥(MgSO4)并蒸发得到黄色固体。快速层析纯化(12g硅胶)，用60％EtOAc-己烷洗脱，用己烷-乙醚研制后得到131mg标题化合物，mp127-128℃。[α]D25+1000(c＝0.64，CHCl3)。C18H23NO5·1/4H2O的元素分析计算值C，63.99；H，7.01；N，4.15。实测值C，64.03；H，6.96；N，4.15。制备例40(-)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯基-5-甲基-2-异噁唑啉-5-羧酰胺标题化合物基本上是根据制备例39的步骤制备的，只是由制备例38的化合物代替制备例37的化合物；mp124-125℃；[α]D25+1010(c＝0.61，CHCl3)。C18H23NO5·1/4H2O的元素分析计算值C，63.99；H，7.01；N，4.15。实测值C，64.04；H，7.00；N，4.17。权利要求1.式(I)化合物 以及所述化合物的外消旋、外消旋—非对映体混合物和光学异构体及它们的可药用盐，其中m为0、1、2或3；n为0、1、2或3；Y1和Y2独立地选自氢、(C1-C6)烷基、可选择地取代的烷基部分含1至6个碳原子的苯基烷基；可选择地取代的烷基部分含1至6个碳原子的苯氧基烷基；(C3-C7)环烷基、二氟甲基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘、-OR1、-OR2；其中，可选择地取代的苯基烷基的芳基部分和可选择地取代的苯氧基烷基的芳基部分可选择地独立地由(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素和CF3取代；R1为(C1-C4)烷基、烷基部分含1至4个碳原子的苯基烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或-(CH2)q-喹啉，其中q为1、2或3；R2为(C1-C3)烷基、(C3-C7)环烷基、烷氧基部分含3至7个碳原子和烷基部分含2至4个碳原子的烷氧基烷基、可选择地取代的烷基部分含2至6个碳原子的苯氧基烷基、可选择地取代的烷基部分含1至6个碳原子的苯基烷基、含6至9个碳原子的二环烷基或可选择地取代的茚基；其中，可选择地取代的苯基烷基的芳基部分、可选择地取代的苯氧基烷基的芳基部分和可选择地取代的茚基可选择地由(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素和CF3取代；R3为氢、(C1-C3)烷基、含1至3个氟原子的氟代(C1-C3)烷基、含1至3个碳原子的单羟基烷基，或烷基部分含1至3个碳原子和烷氧基部分含1至3个碳原子的烷氧基烷基；R4为氢、(C1-C5)烷基、含1至3个氟原子的氟代(C1-C5)烷基、含1至3个碳原子的单羟基烷基、苯基、烷基部分含1至3个碳原子和烷氧基部分含1至3个碳原子的烷氧基烷基、含1至3个碳原子的氨基烷基、X1为(C1-C3)烷基和n为1至3的整数的 、烷基氨基部分含1至3个碳原子和烷基部分含1至3个碳原子的N-烷基氨基烷基、(C3-C7)环烷基，或二烷基氨基部分共含2至6个碳原子和烷基部分含1至3个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基；R5为氢或(C1-C3)烷基；或者，R3和R4一起和与其相连的碳原子一起形成含4至7个碳原子的碳环。2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中Y1为-OR1并与苯环的4-位相连；Y2为-OR2并与苯环的3-位相连。3.根据权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R1为烷基C1-C4烷基、烷基部分含1至4个碳原子的苯基烷基或-(CH2)q-喹啉；m为0；n为0。4.根据权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R2为烷基部分含1至6个碳原子的苯基烷基、(C3-C7)环烷基或(C1-C3)烷基。5.根据权利要求4的化合物或其可药用盐，其中R2为5-苯基戊基、苄基、环戊基或甲基。6.根据权利要求5的化合物或其可药用盐，其中R3为氢。7.根据权利要求6的化合物或其可药用盐，其中R4为氢或(C1-C5)烷基。8.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中R5为氢或(C1-C3)烷基。9.根据权利要求8的化合物或其可药用盐，其中R1为甲基，R2为环戊基，R4为氢以及R5为氢。10.根据权利要求9的化合物或其可药用盐的左旋(负旋)对映体。11.根据权利要求8的化合物或其可药用盐，其中R1为甲基，R2为环戊基，R4为甲基以及R5为氢。12.权利要求11的化合物或其可药用盐的左旋(负旋)对映体。13.一种药物组合物，其含有效剂量的权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用稀释剂或载体。14.一种抑制哺乳动物IV型磷酸二酯酶的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用抑制IV型磷酸二酯酶之剂量的权利要求1的化合物或其可药用盐。15.一种治疗哺乳动物炎症性疾病的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用消炎剂量的权利要求1的化合物或其可药用盐。16.一种治疗哺乳动物的艾滋病、哮喘、关节炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎或休克的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用有效剂量的权利要求1的化合物或其可药用盐。全文摘要本发明涉及新的异噁唑啉，所述化合物是IV型磷酸二酯酶(PDE文档编号C07D261/08GK1136314SQ94194274 公开日1996年11月20日 申请日期1994年10月26日 优先权日1993年11月26日发明者E·F·克莱恩曼 申请人:辉瑞大药厂