一种新的奥美沙坦的制备方法

专利名称：一种新的奥美沙坦的制备方法技术领域：本发明涉及一种奥美沙坦的制备方法。背景技术： 奥美沙坦是一种新型降低血压的药物，属血管紧张素II受体拮抗剂，通过影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统而发挥降压效应。其化学名称为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；英文名称Olmesartan Medoxomil，CAS登录号144689-63-4；分子式C29H30N6O6，分子量558.59，外观白色粉末状结晶，化学结构式如下 日本公开特许JP(31)27098，欧洲专利EP503785，CN106563A，CN1381453A，Journal of MedicalChemistry，1996，Vol.39，No1 323-338上都已报道奥美沙坦的制备方法。所述方法是以咪唑部分与联苯部分连接而成，反应时会产生4位(1-羟基-1-甲基乙基)上的羟基与联苯部分醚化而引起副产物，而导致选择性差，副产物多，后继分离困难，得率较低的缺陷。发明内容本发明解决的技术问题是公开一种新的奥美沙坦的制备方法，以克服现有技术存在的副反应多，反应条件苛刻，操作不便，收率较低的缺陷。本发明的方法包括如下步骤(1)将结构通式为式(I)所示的化合物以及药学上可接受的盐在溶剂中通过碱或酸进行水解，获得结构通式为式(II)所示的化合物以及药学上可接受的盐；其中，所说的碱优选碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐。包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾；所说的酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸；所说的溶剂优选醇类，如甲醇或乙醇；醚类，如四氢呋喃，二氧六烷；亚砜类，如二甲亚砜；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺；酮类，如丙酮；水；或水与一种或多种上述有机溶剂的混合物。反应温度可以在一定宽度范围内，精确的温度对本反应并不重要。通常在-20℃～120℃，优选为0℃～100℃。反应时间以反应完全为准，通常为30分钟至24小时。 式(I) 式(II)其中R1，R2，R3代表氢原子或1～6个碳原子的烷基，R1，R2，R3可相同也可不同；R4代表羧酸，四唑-5-基，氰基，被保护的羧基，被保护的四唑-5-基，氨基甲酰基，或烷基氨基甲酰基。所述及的(I)所示的化合物可采用发明人在先申请的中国专利03115940.0中所报导的方法进行制备，制备方法包括如下步骤将式(III)所示的化合物在环合剂作用下发生分子内环合反应制得式(IV)所示的化合物，然后与式(V)所示的化合物反应，即获得(I)所示的化合物。式(III)和式(V)所示的化合物可采用文献Journal of Medicalchemistry，1996，Vol.39，No1 323-338公开的方法进行制备，或采用市售产品。所述及的环合剂为一般常规的环合剂，包括无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸及磷酸；碳二亚胺，如二环己基碳二亚胺；酸及酸酐类三氟醋酸，三氟醋酐；以及二氯亚砜。 (III)其中R1，R2，R3代表氢原子、或1-6个碳原子的烷基，R1，R2，R3可相同也可不同。 其中R1，R2，R3的定义同前；X代表卤原子，R4代表羧酸、四唑-5-基、氰基、被保护的羟基、被保护的四唑-5-基、氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基。(2)将步骤1得到的式(II)盐或游离酸在碱的催化下在惰性溶剂中与4-溴(或氯)甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯反应形成酯；所述及的碱优选碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述及的溶剂优选溶剂酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二乙基甲酰胺；酮类，如丙酮；醚类，如四氢呋喃或二氧六烷；反应温度可以在一定宽度的范围内，精确的温度对本反应并不重要。通常在0-120℃，优选为20-80℃。在优选条件下，通常反应时间只需15分钟至5小时。然后在酸的作用下脱去四唑基上保护基。此处的酸的性质并没有限制，只要具有作为质子酸的普通功能即可。有机酸如乙酸，甲酸，草酸；无机酸如盐酸，硫酸，磷酸。优选为乙酸，甲酸，盐酸，硫酸。反应通常优选在有溶剂条件下进行。反应溶剂对所用溶剂的性质没有特殊限制，只要对反应或所用试剂没有副反应即可。所用溶剂能够溶解或在一定程度上溶解所用的试剂。适宜的溶剂有水；有机酸，如乙酸；酮类，如丙酮或甲基乙基酮；醚类，如四氢呋喃，二氧六环；或任何两种或多种这些溶剂的混合物。其中，优选为水，有机酸，醇或它们的混合物。反应温度可以在一定宽度的范围内，精确的温度对本反应并不重要。通常在0℃～120℃，优选为0℃～100℃。在优选条件下，通常反应时间只需30分钟至24小时。优选为1～16小时。步骤(2)的反应通式如下 当R1＝丙基，R2，R3＝甲基，R4＝ 时，即为目的产物-奥美沙坦。采用本发明公开的方法制备奥美沙坦，副产物少，选择性高，反应条件温和，操作方便，便于工业化实施生产。具体实施例方式实施例14-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸在装有磁力搅拌，油浴加热的100ml三颈瓶中，加入3.0克4，4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮(化合物(A))，10ml 10％氢氧化钠溶液，30ml丙酮，升温至回流，反应10小时，冷至室温，用浓盐酸调pH至中性，再用乙酸乙酯30ml×4提取，有机层合并后，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，除去溶剂得2.85克标题化合物。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.4～6.8(23H，多重峰)，5.38(2H，单重峰)，2.31(2H，多重峰)，1.3～1.8(8H，宽峰)，0.72(3H，多重峰)；MS(Q-Tofmicro，ESI+)689.30(M+1)，1377.54(2M+1)实施例24-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯在装有磁力搅拌，油浴加热的100ml三颈瓶中，加入2.50克4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸，加20ml N，N-二甲基甲酰胺，0.53克碳酸钾，0.70克4-溴甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯。于50℃反应1小时。将反应液转移至分液漏斗中，加40ml乙酸乙酯，100ml水，分取有机层，水层再用乙酸乙酯20ml×3提取。有机层用饱和食盐水洗一次，加无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂得2.47克标题化合物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.87(1H，多重峰)，7.60-7.20(14H，多重峰)，7.12(2H，二重峰)，6.98(5H，二重峰)，6.70(1H，二重峰)，5.32(2H，单峰)，4.73(2H，单重峰)，2.60(2H，多重峰)，1.99(3H，单重峰)，1.74(2H，多重峰)，1.64(6H，单重峰)，0.92(3H，多重峰)MS(Q-Tof micro，ESI+)243.03，801.07(M+1)EI-MS(M/Z，％)，179(37.38)，244(36.19)，343(27.55)，420(100)，570(35.36)，744(13.00)实施例3奥美沙坦的制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯(奥美沙坦)在装有磁力搅拌，温度计，油浴加热的四口烧瓶中，加入1.83克4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，20ml75％乙酸水溶液，升温至45℃，反应6小时，冷至5℃，抽滤，滤液旋蒸至干，残余物经硅胶柱色谱纯化，以15∶1二氯甲烷∶甲醇混合溶液作洗脱剂，得0.96克标题化合物。熔点187.0℃1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.7～7.5(4H，多重峰)，7.05(2H，二重峰)6.88(2H，二重峰)，5.42(2H，单重峰)，5.05(2H，单重峰)2.60(2H，三重峰)，2.07(3H，单重峰)，1.59(2H，六重峰)，1.48(6H，单重峰)，0.87(3H，三重峰)MS(Q-Tofmicro，ESI+)559.09(M+1)，581.06(M+Na)597.01(M+K)权利要求1.一种新的奥美沙坦的制备方法，其特征在于包括如下步骤将结构通式为式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐在溶剂中通过碱或酸进行水解，获得结构通式为式(II)所示的化合物及其药学上可接受的盐； 式(I)式(II)其中R1，R2，R3代表氢原子或1～6个碳原子的烷基，R1，R2，R3可相同也可不同；RX代表羧酸，四唑-5-基，氰基，被保护的羧基，被保护的四唑-5-基，氨基甲酰基，或烷基氨基甲酰基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将结构通式为化合物(A)及其药学上可接受的盐在溶剂中通过碱或酸进行水解，获得结构通式为化合物(B)所示的化合物及其药学上可接受的盐； 化合物(A) 化合物(B)3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，水解采用的碱为碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述及的碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述及的酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸或硫酸。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的溶剂包括醇类、醚类、酮类或水中的一种或水与一种或多种所述及的机溶剂的混合物。全文摘要本发明公开了一种新的奥美沙坦的制备方法。本发明将4，4－二甲基－2－丙基－1－{4－[2－(三苯甲基四唑－5－基)苯基]苯基}甲基－4，6－二氢呋喃并[3，4－d]咪唑－6－酮(化合物(A))开环得到4－(1－羟基－1－甲基乙基)－2－丙基－1－{4－[2－(三苯甲基四唑－5－基)苯基]苯基}甲基咪唑－5－羧酸(化合物(B))，再在碱作用下与4－溴(或氯)甲基－5－甲基－2－氧代－1，3－二氧杂环戊烯缩合，最后脱去三苯甲基保护基得到目的产物—奥美沙坦。本发明制备奥美沙坦操作简便，副反应少，方法更合理，收率高，适合工业生产。文档编号C07D491/04GK1532195SQ0311598公开日2004年9月29日 申请日期2003年3月25日 优先权日2003年3月25日发明者张福利, 吴泰志 申请人:上海医药工业研究院