噻二嗪酮衍生物的制作方法

专利名称：噻二嗪酮衍生物的制作方法技术领域：本发明涉及用作强心剂的新的噻二嗪酮衍生物或其盐。强心剂可直接作用于心脏并促进其收缩。多种此类药物通常被用于治疗心力衰竭。已知具有强心剂活性并通常使用的此类药物的实例有哒嗪酮衍生物(日本公开特许8015/83，8016/83，87283/85，183282/86，154670/88，148865/83，183618/83，203978/83和84883/84，美国专利4661484和4971968，欧洲专利申请公开85985等)；哒嗪-3-硫酮衍生物(日本专利188815/83和203977/83等)；吡啶衍生物(日本公开特许197681/85等)；吡啶酮衍生物(日本公开特许59571/90等)；2(1H)-嘧啶酮衍生物(日本公开特许59573/90等)；吡喃二酮衍生物(日本公开特许59574/90)和噻唑酮衍生物(日本专利59577/90等)。但是，上述通常所用的强心剂具有下列缺点它们的安全范围较窄，可能引起心率失常；它们的强心作用比较短暂并且不适于口服。本发明的目的是提供一种安全范围宽并且更适于临床使用的新的强心剂。为了克服上述缺点，本发明发明人潜心进行了研究，发现含有特定杂环的噻二嗪酮衍生物或其盐具有显著的强心剂作用，因而完成了本发明。本发明的主题是涉及下列式(I)表示的噻二嗪酮衍生物或其药物上可接受的盐 其中R1表示氢原子或C1-C5烷基，R2表示含有1-3个氮原子的、一个氧原子的、一个硫原子的、1-3个氮原子和一个氧原子的或者1-3个氮原子和一个硫原子的5-或6-元杂环并且其中的每个环均可被至少一个选自下列一组中的取代基取代，所述取代基包括C1-C5烷基、氰基、羟基、C1-C5烷氧基、氨基、C1-C5烷氨基、C2-C6二烷氨基、C2-C5酰氨基、羧基、C2-C5烷氧羰基和氨基甲酰基。本发明还提供了一种含有式(I)化合物和药物上可接受的载体的药物组合物；以及含有式(I)化合物作为有效成分的强心剂。下文将详细描述本发明。式(I)中R2具体描述如下；含有1-3个氮原子的5-或6-元杂环的实例为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、均三嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基和哌嗪基(piperadinyl)，含有一个氧原子的5-或6-元杂环的实例为呋喃基、吡喃基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，含有一个硫原子的5-或6-元杂环的实例为噻吩基，含有1-3个氮原子和一个氧原子的5-或6-元杂环的实例为噁唑基、异噁唑基、呋咱基和吗啉基，含有1-3个氮原子和一个硫原子的5-或6-元杂环的实例为噻唑基和异噻唑基。上述定义的R2中所述每一个杂环均可被至少一个选自下列一组基团中的取代基任意取代，所述取代基包括C1-C5烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和正戊基；氰基；羟基；C1-C5烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和正戊氧基；氨基；C1-C5烷氨基如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基和正戊氨基；C2-C6二烷氨基如二甲氨基、甲乙氨基和二乙氨基；C2-C5酰氨基如乙酰氨基、丙酰氨基和丁酰氨基；羧基；C2-C5烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基和正丁氧羰基；以及氨基甲酰基。R1中所述C1-C5烷基的实例如上述定义。基于上述原子和基团或者根据本领域的普通知识可以通过有选择的结合来选择上述所描述的R1和R2的定义中没有具体指出的基团。本发明式(I)噻二嗪酮衍生物中，R2优选是含有1-3个氮原子的5-或6-元杂环而其中的每个环均可被至少一个如上所述的取代基任意取代。其更优选的是含有1-3个氮原子的5-或6-元杂环并且其中的每一个环均不含有取代基，含有一个氮原子的5-或6-元杂环或者含有1-3个氮原子的6-元杂环。对于R2中的杂环来讲，吡啶基是最优选的。R1优选为氢原子或甲基。本发明式(I)噻二嗪酮衍生物可以形成药物上可接受的盐。当存在酸性基团时，此盐的实例有金属盐如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和钙盐；以及铵盐如季铵盐；甲铵盐、二甲铵盐、三甲铵盐和二环己基铵盐。当存在碱性基团时，此盐的实例有无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐；有机酸盐如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、硼酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、肉桂酸盐和乳酸盐。当式(I)中R1为C1-C5烷基和其衍生物本身含有不对称碳原子时，本发明噻二嗪酮衍生物包括所有的(R)，(S)和(RS)构型。本发明式(I)表示的噻二嗪酮衍生物中包括的具体化合物如下所述 (实施例1) (实施例2) 本发明式(I)噻二嗪酮衍生物可以通过例如下述方法制备 (其中R1和R2如上定义，而X为卤原子如氯原子和溴原子。)具体地讲，在50-200℃的温度范围内于非活性溶剂中如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮中将式(II)化合物与式(III)化合物反应0.5-10小时，合成得到式(I)噻二嗪酮衍生物。作为碱，可以加入有机碱如三乙胺和DBU(1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯)或无机碱如碳酸钾和碳酸钠。作为催化剂，可以使用铜化合物如金属铜、氧化铜和氯化铜。用作起始原料的式(II)化合物可以通过下述反应合成 (其中R1如上定义，Q为被保护基如乙酰基和苄氧羰基取代的氨基；或者是可以转变成氨基的取代基如硝基，和Y为卤原子如氯或溴。)在此反应中，当式(IV)的卤代酮衍生物中Q为被保护基如乙酰基和苄氧羰基取代的氨基时，可在室温至100℃或者低于溶剂的回流温度下于含有质子酸如盐酸或硫酸的通常所用溶剂如甲醇或乙醇中，将化合物(IV)加热0.5-20小时，很容易地除去保护基合成出式(V)苯胺基卤代酮化合物。当Q为可转变成氨基的取代基如硝基时，按照常规还原反应，在室温至100℃或者低于溶剂的回流温度下，在氯化亚锡存在下，于酸性条件下将化合物(IV)加热0.5-10小时合成得到式(V)苯胺基卤代酮化合物。在室温至100℃或者低于溶剂的回流温度下，于非活性溶剂如乙醇、四氢呋喃和乙腈中，将所得式(V)苯胺基卤代酮化合物与式(VI)硫代肼基甲酸衍生物反应0.5-10小时，合成得到式(II)目的中间体化合物。在此反应中，可以加入质子酸如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸。式(I)噻二嗪酮衍生物还可以通过下述反应制备 (其中R1和R2如上定义，而Z为卤原子如氯和溴。)本反应中，在室温至100℃或者溶剂的回流温度下，于非活性溶剂如乙醇、THF和乙腈中，将式(VII)卤代酮与式(VI)硫代肼基甲酸衍生物反应0.5-10小时，得到式(I)噻二嗪酮衍生物的目的化合物。在此反应中，可以使用质子酸如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸。上述反应中的原料式(VII)化合物可以按照下述反应制备 (其中R1、R2和Z如上定义，D为卤原子如氯原子和溴原子，而且Z和D相同或不相同。)本反应中，在冰水温度至100℃或者低于溶剂的回流温度下，在路易斯酸存在下，于非活性溶剂中，将式(VIII)苯胺衍生物与式(IX)酰卤化合物加热反应0.5-10小时，合成得到用于噻二嗪酮的目的中间体化合物式(VII)卤代酮衍生物。其中所述路易斯酸例如是无水氯化铝、无水溴化铝和无水氯化亚锡，所述非活性溶剂例如是二氯甲烷、二氯乙烷、硝基甲烷和三氯代苯。此反应中合成的化合物可以通过已知方法如萃取法、重结晶法和色谱法由反应混合物中分离和纯化出。本发明化合物具有显著的强心剂活性并且可用作用于治疗心力衰竭的强心剂活性成分。当作为药物使用时，本发明式(I)化合物可以配制成含有通常使用的并且是药物上可接受的适宜载体或赋形剂的组合物，并且可以通过口服或者非肠道途径给药。对于口服途径给药，此化合物可以配制成粉剂、粒剂、片剂、糖衣片剂、丸剂、胶囊剂、液体制剂等等。对于非肠道途径给药，此化合物可以配制成栓剂、悬浮剂、液体制剂、乳剂、安瓿、注射剂等等。这些制剂也可以结合使用。上述制剂可以通过使用固体或液体载体、赋形剂等按照公知的方法制备。制剂中所用固体载体的实例有乳糖、高岭土、蔗糖、结晶纤维素、玉米淀粉、滑石、琼脂、果胶、硬脂酸、硬脂酸镁、卵磷脂、氯化钠等。制剂中所用液体载体的实例有甘油、花生油、聚乙烯吡咯烷酮、橄榄油、乙醇、苯甲醇、丙二醇、水等。给药剂量可以由医生根据患者的年龄、性别、体重、敏感性、用药方式、用药时间和间隔、患病程度、身体状况、制剂特点、制剂种类以及有效成分的种类等而定。例如，可以口服0.1-10mg/kg/天此化合物，但又不应限制剂量范围。实施例下文中将通过实施例更加详尽地说明本发明。但是，这些实施例应当被用于帮助正确理解本发明而对本发明的范围并无限制作用。参考实施例13，6-二氢-5-(4-氨基苯基)-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮的合成(A)4-乙酰氨基苯甲酰甲基氯的合成 将乙酰苯胺(10g)和氯化铝(30g)悬浮于1，2，4-三氯代苯(50ml)中，并于70℃滴加氯代乙酰氯(6.5ml)同时搅拌下加热。滴加完后，将混合物热至80℃，并在维持此温度下搅拌1小时。将反应混合物倾入冰水(500ml)中，随后加入己烷(100ml)过滤。将分离出的固体再溶于乙酸乙酯/THF(5∶2)的混合溶剂(约700ml)中，用无水硫酸钠干燥并经硅胶层过滤。最后将滤液减压浓缩，得到标题化合物(14.14g)。产率为90.3％。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ10.3(1H，s)7.94(2H，d)7.73(2H，d)5.12(2H，s)2.09(3H，s)(B)4-氨基苯甲酰甲基氯的合成 将4-乙酰氨基苯甲酰甲基氯(8.00g)、甲醇(100ml)和6N-硫酸(100ml)的混合物搅拌下回流加热2.5小时，将反应溶液蒸发以除去甲醇。向此浓缩物中加入水(约300ml)进行稀释，再加入饱和碳酸钠溶液制得弱碱性溶液。过滤分离沉淀出的固体并干燥，得到标题化合物(7.32g)。产率定量。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ7.81(2H，d)6.65(2H，d)4.61(2H，s)4.23(2H，s)(C)3，6-二氢-5-(4-氨基苯基)-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮的合成 将含有4-氨基苯甲酰甲基氯(1.53g)、三氟乙酸(0.69ml)和硫代肼基甲酸0-甲酯(1.05g)的乙腈溶液(40ml)搅拌下回流加热4小时。将反应混合物冷却并用水(约200ml)稀释，向所得溶液中加入饱和碳酸钠制得弱碱性溶液。沉淀的粘稠物用乙酸乙酯萃取，并经硅胶柱色谱法(溶剂氯仿→8％THF/氯仿)纯化，得到标题化合物(0.79g)。产率为42.3％。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ11.29(1H，s)7.52(2H，d)6.58(2H，d)5.64(2H，s)4.07(2H，s)实施例13，6-二氢-5-[4-(4-吡啶基氨基)苯基]-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮的合成 向含有5-(4-氨基苯基)-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(0.27g)的N-甲基-2-吡咯烷酮溶液(3ml)中依次加入三乙胺(90μL)和4-氯代吡啶盐酸盐(0.20g)，于100℃搅拌下加热，随后在维持此温度下再搅拌4小时。将反应混合物冷却并用丙酮(10ml)和乙醚(15ml)稀释，过滤分离出沉淀的结晶，空气干燥，溶于热水(50ml)中并用饱和碳酸钾调节pH至8。过滤分离出沉淀的固体并经硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.26g)。产率为70.3％。熔点222-225℃(分解)1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ11.5(1H，s)9.10(1H，s)8.25(2H，d)7.79(2H，d)7.27(2H，d)7.00(2H，d)4.20(2H，s)参考实施例21-[4-(4-吡啶基氨基)苯基]-2-氯代丙酮的合成 将4-吡啶基氨基苯(9.00g)和氯化铝(21g)悬浮于1，2，4-三氯代苯(45ml)中，于70℃加热并搅拌下在约1分钟内向此混合物溶液中滴加2-氯代丙酰氯(5.7ml)。滴加完后，将混合物热至80℃，随后在维持此温度下反应1小时。将反应混合物用二氯甲烷(500ml)稀释，然后，向此溶液中小心地加入冰水(20ml)并充分搅拌。向所得溶液中加入无水碳酸钾进行干燥，直至溶液的粘性消失。过滤除去干燥剂后，将溶液减压浓缩得到粗产物。最后将此产物进行硅胶柱色谱法(溶剂氯仿→5％甲醇/氯仿)纯化，得到标题化合物(12.34g)。产率为89.5％。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ9.41(1H，s)8.33(2H，d)8.00(2H，d)7.30(2H，d)7.10(2H，d)5.71(1H，q)1.61(3H，d)实施例23，6-二氢-5-[4-(4-吡啶基氨基)苯基]-6-甲基-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮的合成 将1-[4-(4-吡啶基氨基)苯基]-2-氯代丙酮(0.50g)溶于乙醇(5ml)和1N-盐酸(2.2ml)的混合溶剂中，向此溶液中加入硫代肼基甲酸O-甲酯(0.23g)，随后回流加热两小时。然后反应溶液用水稀释，并用饱和碳酸钾调节pH约至8。沉淀出的粘稠物用二氯甲烷萃取并经硅胶柱色谱法(溶剂氯仿→5％甲醇/氯仿)纯化，得到标题化合物(0.30g)。产率为51％。熔点195-198℃(分解)1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ11.6(1H，s)9.10(1H，s)8.24(2H，d)7.77(2H，d)7.26(2H，d)6.99(2H，d)4.71(3H，d)1.47(3H，d)试验实施例用由豚鼠分离出的乳头肌标本进行本发明噻二嗪酮衍生物的强心剂活性药理学试验。敲击体重为400-600g雄性豚鼠的枕骨部位。随后，立刻分离右室乳头肌，并固定在器官池的底部，此器官池中装有Kreds-Henseleit溶液并且温度保持在32℃，同时通入O2和CO2(95％∶5％)的混合气体。然后，将乳头肌固定到一端与换能器连接的线绳上以测定张力。乳头肌负载的静止张力为0.5g。通过两个铂电极用每两秒产生一秒的1.2倍阈值的矩形波进行电驱动。如此制得标本，并稳定30分钟。此后向器官池中加入每一种实施例化合物并记录标本的反应。乳头肌收缩作用增长率如下列表1中所示。表1 显然，根据上述教导，可以对本发明作出许多修饰和变化。因此应当理解到在所述权利要求书的范围内，除了本文具体描述的之外，本发明还可以以其它方式实施。权利要求1.下列式(I)所示的噻二嗪酮衍生物或其药物上可接受的盐 其中R1表示氢原子或C1-C5烷基，R2表示含有1-3个氮原子的、一个氧原子的、一个硫原子的、1-3个氮原子和一个氧原子的或者1-3个氮原子和一个硫原子的5-或6-元杂环并且其中的每个环均可被至少一个选自下列一组中的取代基任意取代，所述取代基包括C1-C5烷基、氰基、羟基、C1-C5烷氧基、氨基、C1-C5烷氨基、C2-C6二烷氨基、C2-C5酰氨基、羧基、C2-C5烷氧羰基和氨基甲酰基。2.根据权利要求1的化合物，其中R2为含有1-3个氮原子的5-或6-元杂环而其中的每个环均可被至少一个选自下列一组中的取代基任意取代，所述取代基包括C1-C5烷基、氰基、羟基、C1-C5烷氧基、氨基、C1-C5烷氨基、C2-C6二烷氨基、C2-C5酰氨基、羧基、C2-C5烷氧羰基和氨基甲酰基。3.根据权利要求2的化合物，其中所述杂环为含有1-3个氮原子的5-或6-元杂环而其中的每个环均不含有取代基。4.根据权利要求2的化合物，其中所述杂环为含有一个氮原子的5-或6-元杂环。5.根据权利要求2的化合物，其中所述杂环为含有1-3个氮原子的6-元杂环。6.根据权利要求3-5中任一权利要求的化合物，其中所述杂环为吡啶基。7.根据权利要求1-6中任一权利要求的化合物，其中R1为氢原子或甲基。8.根据权利要求1的化合物，其中R2为吡啶基而R1为氢原子。9.根据权利要求1的化合物，其中R2为吡啶基而R1为甲基。10.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1-9中任一权利要求的化合物和药物上可接受的载体。11.一种强心剂，包括治疗有效量的权利要求1-9中任一权利要求的化合物和药物上可接受的载体。12.一种治疗病人心力衰竭的方法，其包括给患者施用治疗有效量的权利要求10的药物组合物。全文摘要本发明涉及下列式(I)所示噻二嗪酮衍生物及其药物上可接受的盐其中R文档编号C07D417/12GK1125728SQ9510472公开日1996年7月3日 申请日期1995年4月26日 优先权日1994年4月26日发明者古矢力三, 奥岛弘己, 阿部祐司 申请人:三菱化学株式会社