一种蒽醌及蒽类化合物中位取代花菁染料及其制备方法和应用

本发明涉及一种有机染料，具体涉及一种蒽醌及蒽类化合物中位取代花菁染料及其制备方法和应用。

背景技术：

1、由于癌症的发病率高且死亡率高，这种疾病已经成为了危害人类生命的主要原因之一。传统的治疗方式方法有化疗、放疗和手术等，到目前为止，它们依然是临床治疗通常使用的治疗方法。但是它们对人体的危害极大，会产生严重的副作用。于是一些创伤性小的、特异性强的针对肿瘤的治疗方法得到了发展。结合荧光成像、光声成像(pa)等成像手段，光动力治疗(pdt)和光热治疗(ptt)在癌症的监测和治疗领域引起了广泛的关注。

2、菁染料是一类重要有机小分子染料，相比于其它的有机染料，它具有高的摩尔消光系数、优秀的亲脂性和亲水性以及低毒性和良好的生物相容性，并且具有较多的修饰位点，可控的激发和发射波长。因此，菁染料的应用领域较为广阔，并且可以应用于生物成像及治疗领域的研究。

3、其中，吲哚菁绿(icg)已经被美国食品和药物管理局(fda)批准并广泛用于肿瘤成像和光疗。然而，这些基于七甲川花菁染料的试剂光动力或光热转化能力较弱，治疗效果不佳，仍需要进一步改进。

技术实现思路

1、本发明针对以上问题的提出，而研究设计一种蒽醌及蒽类化合物中位取代花菁染料及其制备方法和应用。本发明采用的技术手段如下：

2、一种蒽醌及蒽类化合物中位取代花菁染料，具有如通式i的结构：

3、

4、式i中，r1选自一种如下结构式的基团

5、优选

6、

7、r2选自具有1-5个碳的烷基、具有1-5个碳的羟基、具有1-5个碳的羧烷基、具有1-5个碳的烷基磺酸根或烷基磺酸盐、芳基、芳基磺酸根或芳基磺酸盐中的任意一种，优选1-5个碳的烷基或1-5个碳的烷基磺酸根或烷基磺酸盐；

8、r3选自氢、卤素、羧基、磺酸基或磺酸盐，优选氢或卤素，更优选为氢或溴。

9、所述的蒽醌及蒽类化合物中位取代花菁染料具体可以具有如下分子结构中的一种：

10、

11、一种本发明所述的蒽醌及蒽类化合物中位取代花菁染料的制备方法，包括以下步骤：

12、

13、s1:在第一有机溶剂中，将含r3取代的2,3,3-三甲基吲哚y-1与n烷基化试剂反应，反应温度为60-100℃，反应时间为12-24h，得到含n-r2取代侧链的化合物y-2；所述n烷基化试剂选自含r2取代的烷烃或卤代烷烃；

14、s2:将步骤s1制得的化合物y-2、2-氯-3-(羟基亚甲基)-1-环己烯-1-甲醛、醋酸钠与第二有机溶剂混合，在60-130℃下反应1-24h，得到中间产物y-3；

15、s3:将步骤s2制得的中间产物y-3、含有r1的化合物、第一化合物、第三有机溶剂混合均匀，在25-80℃下反应2-8h，得到蒽醌及蒽类化合物中位取代花菁染料i，所述第一化合物为氢化钠、三乙胺或碳酸钾。

16、进一步地，在步骤s1中，所述含r3取代的2,3,3-三甲基吲哚y-1与n烷基化试剂的摩尔比为1:(1-5)，所述第一有机溶剂为丙酮、乙醇、乙腈、苯、甲苯或邻二氯苯；在步骤s2中，化合物y-2、2-氯-3-(羟基亚甲基)-1-环己烯-1-甲醛、醋酸钠的摩尔比为(2-2.4):1:(2-2.5)，所述第二有机溶剂为苯、甲苯、邻二氯苯、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙酸或乙酸酐；在步骤s3中，化合物y-3、含有r1的化合物、第一化合物的摩尔比为1:(1-2):(1.2-4)，所述第三有机溶剂为二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯或邻二氯苯，含有r1的化合物优选为2-羟基蒽醌、2-羟基蒽或2-氨基蒽醌。

17、一种本发明所述的蒽醌及蒽类化合物中位取代花菁染料在制备生物体内成像制剂或光热治疗药物尤其是肿瘤治疗药物中的应用。

18、与现有技术比较，本发明所述的一蒽醌及蒽类化合物中位取代花菁染料及其制备方法和应用具有以下有益效果：

19、第一、本发明所述的蒽醌及蒽类化合物中位取代花菁类染料，通过在七甲川菁染料中位引入蒽醌及蒽类化合物，实现光声成像和光热效果。

20、第二、采用本申请制备方法制备的染料具有近红外光吸收，相比于未取代前的化合物，该类染料荧光发生淬灭，且其光热转化能力大幅提升，并能够在光照下有效杀死肿瘤细胞，这表明该类染料可以很好的用于深层生物体内光声成像和肿瘤治疗领域当中。

21、第三、本发明所述的染料具有良好的生物相容性，使用最大浓度为50μmol/l的化合物培养4t1细胞24h后，细胞仍然显具有较好的存活率，说明本申请提供的蒽醌及蒽类化合物中位取代花菁类染料具有非常好的生物相容性，在工作浓度范围内不会对细胞产生毒副作用。

技术特征：

1.一种蒽醌及蒽类化合物中位取代花菁染料，其特征在于，具有如通式i的结构：

2.一种权利要求1所述的蒽醌及蒽类化合物中位取代花菁染料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的蒽醌及蒽类化合物中位取代花菁染料的制备方法，其特征在于，在步骤s1中，所述含r3取代的2,3,3-三甲基吲哚y-1与n烷基化试剂的摩尔比为1:(1-5)，所述第一有机溶剂为丙酮、乙醇、乙腈、苯、甲苯或邻二氯苯；在步骤s2中，化合物y-2、2-氯-3-(羟基亚甲基)-1-环己烯-1-甲醛、醋酸钠的摩尔比为(2-2.4):1:(2-2.5)，所述第二有机溶剂为苯、甲苯、邻二氯苯、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙酸或乙酸酐；在步骤s3中，化合物y-3、含有r1的化合物、第一化合物的摩尔比为1:(1-2):(1.2-4)，所述第三有机溶剂为二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯或邻二氯苯。

4.一种权利要求1所述的蒽醌及蒽类化合物中位取代花菁染料在制备生物体内成像制剂或光热治疗药物中的应用。

技术总结本发明公开了一种蒽醌及蒽类化合物中位取代花菁染料及其制备方法和应用。所述的蒽醌及蒽类化合物中位取代花菁染料通过使用蒽醌及蒽类化合物对七甲川花菁染料进行中位取代，通过取代基团对其荧光发射及放出热量的途径进行调控，提升染料分子的光热效果，并可以实现光声成像。此外，良好的生物相容性和较低的细胞毒性，使其可以用于生物和医药领域当中。技术研发人员：杜健军,孟雨秋,李鑫,时天聪,姚瑶,樊江莉,彭孝军受保护的技术使用者：大连理工大学技术研发日：技术公布日：2024/7/9