一种含磺酰胺基团的噁唑啉类化合物的电化学制备方法

本发明属于电化学有机合成，具体涉及一种n-((2,5-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-基)甲基)-n,4-二甲基苯磺酰胺类化合物的电化学制备方法。

背景技术：

1、含氮杂环广泛存在于天然产物和生物医药中，其中，噁唑啉类化合物是一类含氧原子的重要含氮杂环化合物。它们是构成一些天然产物、药物、功能材料和生物活性分子的核心骨架，也是有机合成反应中重要的中间体和化学配体。另外，磺酰胺类化合物广泛存在于药物分子和生物活性化合物中，在药物设计和合成中发挥着重要作用，可用作消炎药、抗生素、降压药等，其中，磺酰胺基团是磺酰胺类化合物中重要的官能团。基于噁唑啉化合物和磺酰胺基团的重要应用性能，合成含磺酰胺基团的噁唑啉类化合物具有重要意义。近年来，通过向n-烯丙基酰胺衍生物引入第二基团，随后发生分子内环化反应合成噁唑啉衍生物的方法被不断报道。这类方法的反应条件相对温和且底物结构简单，是合成噁唑啉化合物的有效策略。

2、n-((2,5-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-基)甲基)-n,4-二甲基苯磺酰胺类化合物兼具噁唑啉骨架和磺酰胺基团，为药物化学提供了一类重要的化合物，但其合成方法很少，极大地限制了它的应用。截至目前为止，以n-烯丙基酰胺类化合物为原料合成有磺酰胺基团的噁唑啉类化合物的方法有四种。2017年，齐炼文和张博团队使用nfsi和n-(2-苯基烯丙基)苯甲酰胺为原料，在铜催化和70℃的条件下以41％的产率合成了n-((2,5-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-基)甲基)-n-(苯基磺酰基)苯磺酰胺。[xie,j.；wang,y.-w.；qi,l.-w.；zhang,b.access to aminated saturated oxygen heterocycles via copper-catalyzedaminooxygenation of alkenes[j].org.lett.,2017,19(5):1148-1151.]2018年，choi和hong团队报道了一种高价碘介导的n-烯丙基酰胺的氧胺化反应，该反应利用n-(2-苯基烯丙基)苯甲酰胺类化合物和缺电子胺ts2nh为原料，醋酸碘苯为氧化剂，二氯乙烷为溶剂，在50℃的条件下合成了一系列4-甲基-n-((2-芳基-4,5-二氢噁唑-5-基)甲基)-n-甲苯磺酰苯磺酰胺类化合物。[jeon,h.；kim,d.；lee,j.h.；song,j.；lee,w.s.；kang,d.w.；kang,s.；lee,s.b.；choi,s.；hong,k.b.hypervalent iodine-mediated alkenefunctionalization:oxazoline and thiazoline synthesis via inter-/intramolecular aminohydroxylation and thioamination[j].adv.synth.catal.,2017,360(4):779-783.]2021年，hashimoto课题组提出了一种手性有机碘催化的n-烯丙基酰胺类化合物与胺类化合物的对映选择性氧胺化反应，该反应利用n-(氟磺酰基)氨基甲酸酯为胺化试剂，selectfluor试剂作为氧化剂，在10℃的条件下反应18-24小时即可获得一系列苄基(r)-(氟磺酰基)((2-芳(烷)基-4,5-二氢噁唑-5-基)甲基)氨基甲酸酯类化合物。[wata,c.；hashimoto,t.organoiodine-catalyzed enantioselective intramolecularoxy-aminations of alkenes with n-(fluorosulfonyl)carbamate[j].synthesis,2021,53(15):2594-2601.]2023年，于金涛和朱成建团队以n-磺酰氨基吡啶鎓盐为胺化试剂，4czipn为光催化剂，在光催化的条件下合成了一系列的n-((2,5-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-基)甲基)芳基磺酰胺类化合物。[pan,c.；yang,z.；wu,x.；yu,j.-t.；zhu,c.substituent-controlled regioselective photoinduced cyclization of n-allylbenzamides withn-sulfonylaminopyridinium salts[j].org.lett.,2023,25(3):494-499.]以上这四种方法虽然都能有效的获得含磺酰胺基团的噁唑啉化合物，但存在一定的局限性。从反应条件来看，它们需要加入额外的氧化剂或过渡金属催化剂，且大部分是在非环境温度下反应的。从底物的适用范围来看，它们需要使用预活化的胺类化合物或氮原子上带有两个强吸电子基团的胺类化合物作为胺化试剂，另外，这些反应均未探究n-烯丙基酰胺类化合物中烯烃部分苯环的取代基效应。因此，本发明旨在进一步开发一种绿色、高效且有原子经济性的方法来合成n-((2,5-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-基)甲基)-n,4-二甲基苯磺酰胺类化合物。

技术实现思路

1、为了克服目前合成此类化合物方法的稀缺和局限性，本发明的目的在于提供一种n-((2,5-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-基)甲基)-n,4-二甲基苯磺酰胺类化合物的电化学制备方法。

2、本发明所述方法所使用的n-甲基芳基磺酰胺类化合物无需预活化，且简单易得；使用的电极均为一般惰性电极，无需进行电极修饰；无需额外加入金属催化剂和有毒的氧化剂；反应原料廉价易得，收率较高，选择性好；底物的适用范围较广，取代基兼容性高；反应体系简单有效，环境友好。本发明所述方法反应在常温常压下操作，简单、安全。

3、本发明的目的通过下述技术方案实现。

4、n-((2,5-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-基)甲基)-n,4-二甲基苯磺酰胺类化合物，结构通式如式(i)所示，

5、

6、其中，r、r1和r2代表吸电子基团或给电子基团，吸电子基团选自卤素、三氟甲基中的一种、给电子基团选自甲氧基、甲基、叔丁基中的一种。

7、以上所述的n-((2,5-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-基)甲基)-n,4-二甲基苯磺酰胺类化合物的电化学制备方法，包括如下步骤：

8、以n-(2-苯基烯丙基)苯甲酰胺类化合物(1)和n-甲基芳基磺酰胺类化合物(2)作为原料，在无隔膜的电解池中依次加入n-(2-苯基烯丙基)苯甲酰胺类化合物、n-甲基芳基磺酰胺类化合物、电解质、碱、电解溶剂和磁力搅拌子，然后插入阳极和阴极，接着对反应液进行持续搅拌和通电，在恒电流条件下进行反应，通过tlc检测反应进度。反应完成后，通过真空浓缩除去部分反应溶剂，随后用有机溶剂对反应液进行有机萃取，然后对萃取液进行真空浓缩得到粗品，再将粗品通过柱层析分离提纯得到n-((2,5-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-基)甲基)-n,4-二甲基苯磺酰胺类化合物。

9、本发明的合成路线如下：

10、

11、化合物1、2、3中的r、r1和r2与上述通式(i)的可选基团一致。

12、优选的，所述n-甲基芳基磺酰胺类化合物的用量为n-(2-苯基烯丙基)苯甲酰胺类化合物摩尔量的150％-250％。

13、优选的，所述电解质为四丁基醋酸铵、四丁基四氟硼酸铵、四丁基高氯酸铵和醋酸钠的一种。

14、优选的，所述电解质在电解溶剂中的摩尔浓度为0.04-0.08mol/l。

15、优选的，所述碱为碳酸钾、醋酸钠、磷酸钾、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和三乙胺的一种。

16、优选的，所述碱的用量为n-(2-苯基烯丙基)苯甲酰胺类化合物摩尔量的200％-250％。

17、优选的，所述电解溶剂为1,2-二氯乙烷与六氟异丙醇的混合液(v:v＝1:1-3:1)和二氯甲烷与六氟异丙醇的混合液(v:v＝1:1-3:1)的一种。

18、优选的，所述阳极为碳电极和网状玻璃态碳电极(rvc)的一种。

19、优选的，所述阴极为铂电极和镍电极的一种。

20、优选的，所述反应的电流为2-4ma。

21、优选的，所述反应的温度为室温。

22、优选的，所述反应的时间为5h 15min-10.5h。

23、优选的，所述有机溶剂为乙酸乙酯。

24、优选的，所述分离提纯方式为柱层析分离提纯。

25、本发明制备的n-((2,5-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-基)甲基)-n,4-二甲基苯磺酰胺类化合物，可用于制备抗结核药物、抗生素、合成中间体等。

26、与现有技术相比，本发明的制备方法具有如下的优点及有益效果：

27、(1)本发明利用电化学有机合成这种绿色高效的合成方法，以电子作为氧化剂，以n-(2-苯基烯丙基)苯甲酰胺类化合物以及无需预活化且简单易处理的n-甲基芳基磺酰胺类化合物为原料，在简单方便的条件下就能合成n-((2,5-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-基)甲基)-n,4-二甲基苯磺酰胺类化合物。

28、(2)本发明所述方法中使用的电极均为一般惰性电极，无需进行电极修饰；阳极为惰性电极，不存在金属阳极消耗问题，产率较高。

29、(3)本发明无需额外添加昂贵的金属催化剂、氧化剂，反应体系简单高效，环境友好。

30、(4)本发明所述方法底物适合范围广，取代基兼容性高，反应选择性好、收率较高，操作简单。

31、(5)本发明所述方法避免了高温高压的苛刻条件，反应在常温常压下操作，简单、安全。