东亚钳蝎毒素多肽在制备治疗和/或预防肝内脂质蓄积导致的肝脏疾病的药物上的应用

本发明涉及药物领域，具体涉及东亚钳蝎毒素多肽makatoxin-3在制备治疗和/或预防肝内脂质蓄积导致的肝脏疾病的药物上的应用，特别涉及在非酒精性脂肪性肝病上的应用。

背景技术：

1、非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，nafld)是与遗传易感和代谢功能障碍相关的脂肪性肝病。它的疾病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，nash)，肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌(hcc)。然而，目前还没有一种有效药物被批准用于治疗nash。

2、过氧化物酶体增殖物激活受体α(pparα)是配体调节的转录因子，在葡萄糖、脂质代谢及炎症反应的转录调节中的起关键作用。研究显示，nash的病理机制与pparα功能异常密切相关，在nafld患者中肝脏pparα水平与nash的严重程度成负相关。pparα活化引起与脂质代谢相关的酶和基因转录，促进肝脏脂肪酸β氧化，减少肝脏脂质沉积；且还能通过调节载脂蛋白，从而有助于降低血浆中的三酰甘油和胆固醇水平。在调节炎症反应方面，pparα的配体活化抑制淋巴细胞中的nf-kb活化，pparα通过反式抑制促炎基因的转录，从而减少炎症因子如ifn-γ、tnf-α等表达。因此，pparα是研究nash治疗药物的重要靶点。

3、全蝎为钳科动物东亚钳蝎的干燥体，具有非常高的药用价值。东亚钳蝎蝎毒包含大量的活性多肽，可能是其发挥药效的重要途径之一，基于东亚钳蝎蝎毒开发治疗nash的新型药物尚未得到有效的开发。makatoxin-3是从蝎毒中分离出的一种钠通道毒素多肽。发明人在先期的中国专利申请cn112210569b中公开了makatoxin-3及其相关突变体的制备方法，以及这类多肽具有抗炎镇痛作用，可用于治疗疼痛。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供东亚钳蝎毒素多肽makatoxin-3的新的医药用途，即在制备治疗和/或预防肝内脂质蓄积导致的肝脏疾病的药物上的应用，其中，所述东亚钳蝎毒素多肽为东亚钳蝎毒素多肽，其氨基酸序列如seq id no.1(grdayiakkenctyfcalnpycndlctkngaksgycqwagrygnacwcidlpd kvpiripgpcig)所示。所述东亚钳蝎毒素多肽makatoxin-3的详细信息披露于中国专利申请cn112210569b中。

2、具体地，所述肝内脂质蓄积导致的肝脏疾病包括非酒精性脂肪性肝病、酒精性脂肪性肝病、病毒性肝炎、药物性肝病中的任意一种或几种的组合。

3、其中，所述非酒精性脂肪性肝病包括肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化中的任意一种或几种的组合。

4、本申请发现，所述东亚钳蝎毒素多肽或包含其的组合物作为pparα激动剂和/或脂肪酸β氧化相关基因转录激活剂；更具体地，所述东亚钳蝎毒素多肽makatoxin-3或包含其的药物组合物激活pparα转录活性，促进肝细胞脂肪酸β氧化作用，减轻肝细胞脂质沉积，减少炎症和肝纤维化。

5、具体地，所述脂肪酸β氧化相关基因包含pparα、acox1、cpt1a和pgc1α中的至少一种。

6、本申请还发现，所述东亚钳蝎毒素多肽makatoxin-3或包含其的药物组合物降低肝内的tg和tc的含量。

7、所述东亚钳蝎毒素多肽makatoxin-3或包含其的药物组合物降低血清alt和ast含量。

8、其中，所述药物组合物包括药学上可接受的载体。优选地，药物组合物的剂型为注射剂。

9、有益效果：本申请意外发现了makatoxin-3可以作为pparα激动剂和/或脂肪酸β氧化相关基因(acox1、cpt1a和pgc1α)转录激活剂，显著激活与脂肪酸β氧化相关基因转录，促进脂质氧化分解来抑制肝脏内的脂质蓄积。因此，makatoxin-3以及包含其的组合物可用于制备治疗非酒精性脂肪肝病的药物。

技术特征：

1.东亚钳蝎毒素多肽或包含其的药物组合物在制备治疗和/或预防肝内脂质蓄积导致的肝脏疾病的药物上的应用，其中，所述东亚钳蝎毒素多肽为东亚钳蝎毒素多肽，其氨基酸序列如seq id no.1所示。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肝内脂质蓄积导致的肝脏疾病包括非酒精性脂肪性肝病、酒精性脂肪性肝病、病毒性肝炎、药物性肝病中的任意一种或几种的组合。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述非酒精性脂肪性肝病包括肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化中的任意一种或几种的组合。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，应用时，所述东亚钳蝎毒素多肽或包含其的组合物作为pparα激动剂和/或脂肪酸β氧化相关基因转录激活剂。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述东亚钳蝎毒素多肽makatoxin-3或包含其的药物组合物激活pparα转录活性，促进肝细胞脂肪酸β氧化作用，减轻肝细胞脂质沉积，减少炎症和肝纤维化。

6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述脂肪酸β氧化相关基因包含pparα、acox1、cpt1a和pgc1α中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述东亚钳蝎毒素多肽makatoxin-3或包含其的药物组合物降低肝内的tg和tc的含量。

8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述东亚钳蝎毒素多肽makatoxin-3或包含其的药物组合物降低血清alt和ast含量。

9.根据权利要求1~8任一项所述的应用，其特征在于，所述药物组合物包括药学上可接受的载体。

10.根据权利要求1~8任一项所述的应用，其特征在于，所述药物组合物的剂型为注射剂。

技术总结本发明公开了东亚钳蝎毒素多肽Makatoxin‑3或包含其的药物组合物在制备治疗和/或预防肝内脂质蓄积导致的肝脏疾病的药物上的应用，特别是在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪性肝病上的应用。本发明发现Makatoxin‑3作为PPARα激动剂，显著激活与脂肪酸β氧化相关基因转录，激活脂肪酸β氧化相关基因转录，促进脂质氧化分解来抑制肝脏内的脂质蓄积，减少炎症和肝纤维化。因此，Makatoxin‑3可用于制备治疗非酒精性脂肪肝病的药物。技术研发人员：曹鹏,许二巾,卢悟广,桑明受保护的技术使用者：南京中医药大学技术研发日：技术公布日：2024/8/1