布地奈德和5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮的组合的制作方法

本发明涉及布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一的组合。该药物组合应用于治疗慢性炎性疾病，尤其是copd、哮喘、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和自身免疫性肝炎。本发明特别涉及5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐在该组合中的用途。公开了药物组合物、有利的制剂技术和治疗方法。

背景技术：

1、糖皮质激素广泛用于治疗炎性疾病，例如治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化、哮喘、严重银屑病、某些肿瘤、脑水肿、化疗诱发的恶心和呕吐、防止移植排斥，以及需要快速且显著地抗炎和/或免疫抑制效果的任何其它适应症。

2、在过去的四十年中，布地奈德已经在一些医学领域中成为最常采用的糖皮质激素之一。可用的剂型包括吸入器、雾化溶液、丸剂、鼻喷雾剂和直肠剂型。吸入剂型用于哮喘和慢性阻塞性肺病(copd)的长期控制。延迟释放形式和直肠形式的丸剂用于治疗包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和显微镜下结肠炎的炎性肠病。鼻喷雾剂用于过敏性鼻炎和鼻息肉。布地奈德在covid-19患者的吸入治疗中显示出良好的结果。

3、通常，布地奈德对与免疫系统有关的许多疾病和病况的进程具有积极影响。另一方面，布地奈德的长期给药伴随着许多严重的副作用，很多副作用对于糖皮质激素是典型的。吸入形式的药物不良反应包括呼吸道感染、咳嗽和头痛等。口服剂型的常见副作用包括感染风险增加、骨强度损失和白内障。当长时间使用布地奈德时，可能导致肾上腺功能不全(参见www.drugs.com/monograph/budesonide-systemic-oral-inhalation.html,截至2021年9月17日)。

4、因此，在医学上需要提供一种药物，其有助于使布地奈德减量，即减少布地奈德的所需剂量，而不降低其期望的有效性。

5、本发明的另一任务是提供一种药物，其可以避免和/或减少布地奈德的不良副作用。

6、令人惊讶的是，通过布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一的药物组合可以解决该任务。

7、布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的药物组合显示特别有效。

技术实现思路

1、布地奈德是具有弱的盐皮质激素活性的合成糖皮质激素。其药学上用于局部治疗支气管哮喘、copd(慢性阻塞性肺病)、鼻息肉、如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎等炎性肠病、嗜酸细胞性食管炎和如自身免疫性肝炎等慢性肝病。最近还显示，与对照相比，布地奈德的吸入应用可以减少严重covid-19病例的数量(yu等人(2021)lancet 398:843-855)。

2、布地奈德是(22r)-和(22s)-11β,21-二羟基-16α,17α-(亚丁基双(氧)孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮的非对映异构混合物。iupac名称为(1s,2s,4r,8s,9s,11s,12s,13r)-11-羟基-8-(2-羟基乙酰基)-9,13-二甲基-6-丙基-5,7-二氧杂五环[10.8.0.02,9.04,8.013,18]二十-14,17-二烯-16-酮。(22r)异构体也称为右布地奈德(dexbudesonide)。在本公开的范围内，术语布地奈德应涵盖非对映异构混合物以及单一异构体。

3、迄今，布地奈德的商用剂型是滴鼻剂、鼻喷雾剂、用于支气管系统的吸入雾化溶液、胶囊剂、丸剂、霜剂、静脉内注射溶液和灌肠剂。然而，全身性应用受到强烈的首过效应的限制。

4、与所有糖皮质激素类似，布地奈德可能具有免疫抑制效果，具有增加的感染风险。常见的副作用包括头痛、头晕、流鼻涕、打喷嚏、咳嗽、恶心、消化不良、腹痛、胀气、呕吐、疲劳、背痛、疼痛、瘙痒、皮疹、发热、面部和颈部肿胀、呼吸困难、严重头痛、痤疮、瘀伤(参见medlineplus，截至2021年9月29日)。吸入布地奈德可能引起口腔的真菌感染(例如念珠菌病)和声音嘶哑。

5、当使用布地奈德时，需要考虑许多药物-药物相互作用。已报道的最常见的相互作用是与低强度的乙酰水杨酸、美托洛尔(metoprolol)、氟替卡松/沙美特罗(fluticasone/salmeterol)、阿福特罗(arformoterol)、布地奈德/福莫特罗(formoterol)、舒喘宁(albuterol)和舒喘宁/异丙托铵(ipratropium)(参见www.drugs.com/drug-interactions/budesonide.html，截至2021年9月17日)。推测与伏立康唑(voriconazole)有相互作用。

6、5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮(鲁米诺)属于酞嗪二酮的药物类别。此类化合物以它们有益的抗炎作用而闻名。已知5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮也称为鲁米诺。鲁米诺具有优异的化学发光特性。鲁米诺广泛地应用于诊断分析中作为检测手段并且应用于法医学，例如用于追踪血斑。在医学中，已开发钠盐形式的5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮。在一些国家，它被批准用于广泛范围的急性和慢性炎性病症，包括细菌来源和病毒来源的急性感染，特别是肠道的急性感染、乙型肝炎和丙型肝炎、肠胃炎、炎症例如前列腺炎、子宫内膜异位症、咽喉炎症、支气管哮喘、肺炎、牙周炎、肾盂肾炎、以及自身免疫性疾病例如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、红斑狼疮和硬皮病等。此外，在科学文献和专利文献中仍有一长串适应症，在所述适应症的治疗中，据称测试了5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐或者启示了有益的用途(参见wo 2004/041169；wo 2007/018546；wo 2012/127441；wo 2017/202496；wo 2018/082814等)。

7、虽然大多数常规的免疫调节药物显示严重的不良反应或者至少在长期治疗中存在问题，但是5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮和其药学上可接受的盐被很好地耐受并且关于给药剂量具有高的安全界限。

8、为了确保更好的溶解度和生物利用度，使用5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮的药学上可接受的盐。记载了钠盐、钾盐和锂盐用于治疗应用(参见wo 2010/082858)。在guzei等人(2013)journal of coordination chemistry 66，3722-3739中记载了锂盐、钠盐、钾盐、铷盐和铯盐的晶体结构。因此，本专利申请还涉及5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮的所有药学上可接受的盐的用途。

9、特别地，本技术公开了5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一用于治疗先天性肌营养不良，其中5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮的药学上可接受的盐为5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐。

10、5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮通常作为水合物，例如作为钠盐二水合物使用。因此，本专利申请还涉及5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮和其药学上可接受的盐的所有水合物和其它溶剂化物的用途。5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一可以与合适的配体构建复合物。因此，本专利申请还涉及此类复合物。在本公开的范围内，所有水合物和溶剂化物应包括在术语“5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一”之中。

11、为了确保可重现和标准化的api生产并且提供活性剂的改进的稳定性特征，通常优选无水制剂。5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的无水物形式在wo 2011/107295(i型、ii型)和wo 2016/096143(iii型)中记载为结晶多晶型物。这些结晶多晶型物几乎不含相杂质并且借助x射线粉末衍射来表征。该方法得到一组表示晶面间距的特征性d值和发生布拉格反射的相应的2-theta(2θ)角[°]。这得到了各多晶型物的独特且明确的指纹。

12、对于i型，确定了以下值：

13、d值：13.5；6.9；5.2；4.6；3.9；3.5；3.4；3.3；3.1；3.0和/或

14、2-θ值：6.5；12.7；16.9；19.3；22.8；25.8；26.6；27.2；28.7；30.3。

15、ii型的特征在于以下值：

16、d值：12.9；7.9；7.1；6.5；5.3；4.0；3.7；3.6；3.3；3.2和/或

17、2-θ值：6.8；11.2；12.5；13.7；16.7；22.4；24.3；24.9；27.2；27.8。

18、iii型得到以下值：

19、d值：13.131；7.987；7.186；6.566；6.512；5.372；3.994；3.662；3.406；3.288；3.283；3.222；3.215；3.127；2.889和/或

20、2-θ值：6.73；11.07；12.31；13.48；13.59；16.49；22.24；24.29；26.14；27.10；27.14；27.67；27.72；28.52；30.93。

21、优选使用无水i型5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐。

22、5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮本身也表现出多态性。i型(paradies(1992)ber.bunsen-ges.phys.chem 96：1027-1031)和ii型(wo 2017/140430)已被公开。

23、因此，本专利申请还涉及5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮和其药学上可接受的盐的所有结晶形式和其多晶型物的根据本公开的用途。优选使用ii型5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮。

24、对于多种酞嗪二酮，分别为5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮的衍生物和其药学上可接受的盐，已知相似的治疗效果。一个实例为6-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮(异鲁米诺)。wo 2007/018546给出了合适的酞嗪二酮的概述。可以合理地假设当用于根据本公开的治疗应用时，这些化合物表现出相当的效果。

25、互变异构涉及有机化合物的快速内部转化，其中氢原子或质子在形式上在化合物内部迁移。这伴有单键和相邻双键的转换。将单一形式称为互变异构体。例如，在5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮中发生酮-烯醇互变异构(proescher和moody(1939)j lab clinmed，1183–1189)。因此，本专利申请还涉及5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮和其药学上可接受的盐的所有互变异构体的用途。

26、如贯穿本技术所使用的，术语“5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一”应涵盖5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮的所有前述的分子变体，即5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一或溶剂化物、水合物、结晶多晶型物或互变异构体。

27、在具有刺激的cd19+b细胞和pbmc(外周血单核细胞)的细胞培养模型中测试布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的不同组合，所述模型是一种已建立的用于测试药剂在炎症中的效果的体外模型(参见kunkel等人(2004)assay drug dev technol 2:431-441；berg等人(2010)j pharmacol toxicol methods 61:3-15；melton等人(2013)plos one 8:e58966)。因为免疫活性细胞的参与，所以假设该模型中的结果不仅在体外，而且对于所有慢性炎性疾病都是预测性的。测试的细胞因子是tnf-α和il-6(这两种是关键的促炎细胞因子)，以及il-2(其刺激b和t淋巴细胞的增殖和分化)(参见arenas ramírez等人(2015)trends immunol 36:763-777)。认为它们释放水平的降低与药物的抗炎效果相关。

28、在宽范围内给药布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的不同组合导致tnf-α、il-6和il-2的可溶性级分的释放显著减少(参见实施例1)。基于计算机的评价表明本公开的组合对所有3种细胞因子的超可加效果(参见实施例2)。因此，合理地假设以下：

29、a)5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐能够增强布地奈德的抗炎效果；并且

30、b)5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐可以减少布地奈德的剂量而不降低其治疗功效。因此可以抑制或至少显著减轻用布地奈德长期治疗的不良副作用。

31、为了避免本领域中的歧义，定义了以下药物间相互作用的术语。在本公开中，它们在这种意义上使用。如果给药至少两种物质(例如药剂)，并且这些物质中的至少一种影响其它至少一种物质的活性，则给予所谓的药物-药物相互作用。如果所述相互作用导致原料药的扩大或增加的效果，则该效果是协同的。相应的方程可显示为(a+b)>a或(a+b)>b，其中a和b分别是单独给药相应物质时所见的百分比或分数效应(即0和1之间的值)，而(a+b)是组合施用之后所见的百分比或分数效应。最终效果等于单一药物施用中所见效果的总和，是可加协同效果。如果最终效果大于所述预期效果，则使用术语超可加性(supraadditivity)。更小的效果是次可加的(subadditive)。另一方面，如果药物-药物相互作用导致原料药的效果降低，则效果完全不是协同的，而是拮抗的。

32、因此，在本公开的范围内，术语“拮抗”和“拮抗的”用于由药物-药物相互作用引起的任何降低的药物效果，而术语“协同”和“协同的”用于由药物-药物相互作用引起的任何增加的药物效果。为了描述和确定所述协同的等级，使用术语“次可加的”、“可加的”和“超可加的”以及相应的名词。因此，术语“超可加性”用于描述两种以上的组合药剂的效果，所述效果大于单一药剂的预期可加效果。

33、协同作用药物组合的使用可帮助增加治疗功效和效力，其中后者主要帮助减少脱靶毒性。

34、药物-药物相互作用的识别取决于“无相互作用”的零假设，其基于观察到的药物反应，并且没有基于任何机理模型。因此，对于两种不同的药物，其可加性的等级基于读出的参考点，其中参考点取决于所选的数学模型。存在多种方法以识别这类相互作用并且计算两种物质的预期可加效果，从而确定观察到的实际协同效果是次可加、可加或超可加。本领域中推荐了不同的方法。最常见的方法如下所述。

35、如果特定的组合具有超可加性，像建立简单的算术求和或分数乘积法的基本方法提供了一种获得第一洞察力的简单方法。

36、用于可加性的简单算术求和方法是基于方程a+b＝(a+b)，其中a和b再次是当单独给药相应物质时所见的百分比或分数效应，并且(a+b)是使用与单一施用相同的剂量组合施用所述物质之后所见的百分比或分数效应。如果a+b>(a+b)，则给出超可加性。该方法的一个明显引人注目的缺点是，其中a+b≥100％的结果不能用于超可加性分析。因此，该方法主要用于解释次优剂量的组合。

37、分数乘积法是基于方程1-(1-a)*(1-b)＝(a+b)。这里，a和b是当单独给药相应物质时所见的分数效果，并且(a+b)是使用与单一施用相同的剂量组合施用所述物质之后所见的分数效果。如果1-(1-a)*(1-b)>(a+b)，则给出超可加性。

38、更复杂的方法包括使用所谓的等效应法(isobologram)，是一种由单个药物剂量定义的坐标系构建的图，示出一条“可加性线(line of additivity)”，其可以区分次可加的、可加的(沿该线)和超可加的效果。“可加性线”连接那些显示相同效果的单一药物剂量(例如，特定标记物的50％抑制)。预期沿着该线的所有可能的剂量组合显示相同的有效性。位于由坐标和可加性线建立的三角形内、即更靠近任意点的剂量组合显示相同的效果，被认为是超可加的。位于三角形外的剂量组合被认为是次可加的。可以使用例如compusyn(chou tc和martin n.，combosyn，inc.paramus，nj 2007[www.combosyn.com])等特定软件绘制相应的图。

39、此外，可以使用前述的特定软件容易地计算进一步的特定指示值，例如组合指数(combination index)(ci，chou和talalay方程(1984)adv enzyme reg22：27-55)和剂量减少指数(dose-reduction index)(dri，chou方程1984)。这些值可以确定当同时给药时，原料药是否具有超可加协同作用。ci基于质量作用定律的原理并且适用于任何类型的药物组合，与其作用机理、动态顺序或组合中每种药物使用的数量单位无关。如果ci<1，ci值将协同作用定义为超可加的，并且如果ci＝1，则将协同作用定义为可加的。如果ci>1，则效果是次可加的或者拮抗的。因此，在上述经典的等效应法中，ci为1也指“可加性线”。在简化的方法中，其可如下计算：ci＝a(t)/a(x)+b(t)/b(x)，其中a(t)和b(t)分别为单独的药物a和药物b的抑制x％的剂量，而a(x)和b(x)代表组合中也抑制x％的相应药物的部分。dri是在给出的效果水平下，与每种药物单独的剂量相比，协同组合中每种药物的剂量可减少多少倍的量度。因此，dri＝1表示可加性，而dri>1和<1分别表示超可加性和次可加性(或拮抗)。出于显示目的，等效应法，即上述两种药物在不同浓度或剂量下的等效曲线，是基于ci方程的特定情况的剂量导向(dose-oriented)的图形方法。然而，更方便的图形方法，是效果导向的所谓faci图，显示相对于分数效果(fa)的组合指数(ci)，优选对于特定剂量组合。

40、因此发现，除了布地奈德疗法以外，还给药5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一可以减少布地奈德的剂量而不降低其有效性，以及减少与布地奈德相关的不需要的作用。

41、特别地，除了布地奈德以外还给药5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐可以减少布地奈德的剂量，这是因为发现当伴随给药时，5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐和布地奈德以超可加性方式起作用(参见实施例1和2)。

42、因此本技术涉及布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一的药物组合，用于糖皮质激素减量(glucocorticoid-sparing)。

43、特别地，除了布地奈德以外，还给药5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐可以减少与布地奈德相关的不需要的副作用，因为其可以显示5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐和布地奈德的伴随给药减少了与布地奈德相关的不需要的作用。

44、向已经在进行的布地奈德疗法中添加5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一也可以有助于避免不需要的布地奈德作用，并且可以进一步减少那些已经出现的不需要的布地奈德作用。

45、特别地，除了布地奈德疗法以外还给药5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐可以避免和/或减少不需要的布地奈德作用。

46、因此本技术涉及布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一的药物组合，用于减少或避免不需要的布地奈德的副作用。

47、布地奈德的这些不需要的作用通常类似于糖皮质激素的那些。它们包括但不限于肌张力过高、体重增加和肥胖(特别是躯干性肥胖，包括所谓的“水牛背(buffalo hump)”)、水肿、面部浮肿(满月脸)、钾流失、肌无力、头痛、(女性)面部毛发生长、皮肤变薄、容易擦伤和伤口愈合缓慢、青光眼、白内障、胃和十二指肠溃疡、不规则月经周期、类固醇诱导的糖尿病、现有糖尿病失控、骨质疏松症(导致骨折)、由肾上腺功能障碍引起的关节坏死(特别是髋关节或膝关节的坏死)、精神障碍(例如，抑郁、欣快、失眠、情绪波动、人格改变)、精神病行为、儿童生长迟缓、惊厥、感染率增加、机会性感染恶化(例如，结核病、带状疱疹和肺孢子菌肺炎)、抗生素和疫苗的有效性降低、和特别是库欣综合征，其中后者代表由于长期暴露于糖皮质激素而出现的一系列体征和症状，包括例如高血压、腹部肥胖、细纹、“满月脸”、皮质类固醇诱导的脂肪代谢障碍(例如，水牛背)、肌无力、骨骼脆弱、肌肤脆弱、痤疮、(女性)面部毛发生长和不规则月经。

48、通过向布地奈德疗法添加5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一来减少布地奈德的剂量也有助于避免和/或减少与布地奈德去除相关的不需要的作用。因此，可以避免或至少减轻与糖皮质激素去除相关的典型的不需要的作用，如肾上腺功能不全或甚至急性阿狄森氏危象(addisonian crisis)，包括如恶心、呕吐和休克等症状。

49、具体地，本公开涉及布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一的药物组合，其用于医学。优选5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐。

50、术语“慢性炎性疾病”是指特征在于长期炎症的所有病症。它们需要存在于炎症部位的细胞(如单核细胞)类型的进行性转变，并且其特征在于炎症过程中组织的同时破坏和愈合。慢性炎症的原因可能是未能消除引起急性炎症的试剂，如传染性生物体，包括结核分枝杆菌、原生动物、真菌和其它能够抵抗宿主防御并长期留在组织中的寄生虫，或者暴露于低水平的特定刺激物或外来物质，这些刺激物或外来物质不能通过体内的酶分解或吞噬作用消除，其包括可以长期吸入的物质或工业化学品，例如二氧化硅粉尘，或者它们是由于自身免疫性疾病，其中免疫系统将身体的正常组分识别为外来抗原，并攻击健康组织，从而引起疾病，如类风湿性关节炎(ra)和系统性红斑狼疮(sle)，或者在负责介导炎症的细胞中存在缺陷，导致持续或复发性炎症，如自身炎性病症(家族性地中海热)，或者存在急性炎症的复发性发作。慢性炎症的共同特征是由于炎症和生化诱导物引起的氧化应激和线粒体功能障碍。它导致自由基分子、晚期糖基化终产物(age)、尿酸(尿酸盐)晶体、氧化脂蛋白、同型半胱氨酸和其它物质的产生增加(参见pahwa等人(2021)chronic inflammation.statpearls，截至2021年10月1日)。

51、典型的慢性炎性疾病例如以下。

52、自身免疫性病症，例如多发性硬化、类风湿性关节炎、幼年慢性关节炎、风湿性多肌痛、自身免疫性溶血性贫血、综合征、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、风湿热、脱发、天疱疮、大疱性类天疱疮、皮肌炎、银屑病、坏疽性脓皮病、自身免疫性甲状腺炎、和免疫性血小板减少症；

53、过敏，例如哮喘、皮疹、接触性皮炎，例如由于接触毒栎或毒葛，荨麻疹、血管性水肿、过敏反应、和严重超敏反应；

54、癌症，例如白血病，包括急性和慢性成淋巴细胞性白血病以及急性和慢性髓细胞性白血病、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脑肿瘤和颅内肿瘤；

55、与癌症疗法如化疗和放疗相关的不良反应，包括但不限于疲劳、恶心和呕吐；

56、皮肤的炎性疾病，例如皮疹、湿疹、皮炎、接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻疹、系统性红斑狼疮、脱发、银屑病、包茎、环状肉芽肿、天疱疮、大疱性类天疱疮、坏疽性脓皮病、带状疱疹、皮肌炎、瘢痕疙瘩和苔藓，如慢性单纯性苔藓、扁平苔藓、硬化性苔藓和硬化萎缩性苔藓；

57、呼吸系统的炎性疾病，例如哮喘、支气管炎、喉炎、哮吼、重症肺结核、慢性阻塞性肺病(copd)、预防copd恶化、囊性纤维化、脂质性肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ards)和预防婴儿呼吸窘迫综合征(irds)以及创伤后急性休克肺；

58、胃肠道的炎性疾病，例如炎性肠病、溃疡性结肠炎、囊性纤维化和克罗恩氏病；

59、泌尿生殖系统的炎性疾病，例如急性间质性肾炎、肾病综合征、囊性纤维化和包茎；

60、肌肉骨骼系统的炎性疾病，例如粘液囊炎、骨关节炎、肌腱炎、痛风性关节炎、上髁炎、共济失调毛细血管扩张症、足底筋膜炎、混合性结缔组织病、皮肌炎、幼年慢性关节炎和风湿性多肌痛，

61、肌营养不良，例如杜氏肌营养不良、贝克肌营养不良、肢带型肌营养不良、dysferlin肌病(dysferlinopathies)、myoshi肌病1-3、遗传性包涵体肌病(hibm)、伴镶边空泡远端肌病(dmrv)、nonaka远端肌病、股四头肌不受累的肌病(quadriceps-sparingmyopathy)、脊髓延髓性肌萎缩(sma)、smard1、werdnig-hoffmann病、kugelberg-welander病、charcot-marie-tooth病、curschmann-steinert病、近端肌强直性肌病、promm(2型)、walker-warburg综合征、核纤层蛋白a/c相关先天性肌营养不良、福山型先天性肌营养不良、伴有部分分区蛋白缺乏的先天性肌营养不良、脊柱强直肌营养不良(rigid spinemuscular dystrophy)、伴有原发性层粘连蛋白2缺乏的先天性肌营养不良、large相关先天性肌营养不良、肌-眼-脑病、ullrich先天性肌营养不良、emery-dreyfuss肌营养不良(emd)、面肩肱型肌营养不良、眼咽型肌营养不良和1-6型肌原纤维肌病；

62、神经系统和感觉器官的炎性疾病，例如眼部炎症、交感性眼炎、葡萄膜炎、脑膜炎、丛集性头痛、共济失调毛细血管扩张症、贝尔麻痹、带状疱疹、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(cipd)、重症肌无力、梅尼埃病、急性特发性耳鸣，

63、心血管系统的炎性疾病，例如心力衰竭、心包炎、体位性低血压、伴有心脏炎的风湿热、血管炎、结节性多动脉炎、结节性全动脉炎、巨细胞动脉炎、颞动脉炎和肉芽肿性多血管炎；

64、其它全身性炎性疾病，例如脓毒症，包括但不限于脓毒性休克、菌血症、病毒血症、真菌血症、与寄生虫相关的脓毒症、赫克斯海默反应、和sirs(全身炎症反应综合征)以及其它炎症反应综合征，例如急性呼吸窘迫综合征(ards)、川崎综合征和与sars-cov-2暂时相关的儿科炎性多系统综合征(pims-ts)；

65、严重传染病，例如结核病、斑疹伤寒和布鲁氏菌病；

66、和许多其它病况，例如脑水肿、休克；创伤后休克综合征、创伤后应激障碍、结节病、高钙血症、肾上腺功能不全，包括原发性、继发性和三发性肾上腺功能不全、肾上腺生殖综合征、甲状腺炎、和急性高山病；

67、和防止移植排斥。

68、因此本技术还涉及布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一的药物组合，用于治疗慢性炎性疾病。优选5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐。

69、特别感兴趣用布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一的组合治疗下气道的慢性呼吸系统疾病。

70、这些疾病包括但不限于支气管炎，未指定为急性或慢性；单纯性和粘液脓性慢性支气管炎；慢性支气管炎；慢性气管炎；慢性气管支气管炎；肺气肿；慢性阻塞性肺病(copd)；哮喘；哮喘持续状态；支气管扩张；肺结节病；肺纤维化；哮吼；肺泡微结石症。

71、同样令人感兴趣的是非感染性鼻炎和鼻息肉的这种组合治疗。

72、copd是气流受限的进行性发展，不完全可逆。大多数copd患者患有三种病理状况：支气管炎、肺气肿和粘液堵塞。这种疾病的特征在于第一秒用力呼气容积(fev1)缓慢进行性且不可逆地减少，而用力肺活量(fvc)相对保留。在哮喘和copd两者中，存在显著但有区别的气道重塑。大部分气流阻塞是由于两个主要部分，肺泡破坏(肺气肿)和小气道阻塞(慢性阻塞性支气管炎)。copd主要特征在于深部粘液细胞增生。copd的主要特征是中性粒细胞浸润到患者的肺中。促炎细胞因子(如tnf-α)，尤其是趋化因子(如白细胞介素-8(il-8))的水平升高在copd的发病机制中起重要作用。发现copd患者中的血小板血栓素合成增强。大多数组织损伤是由中性粒细胞的活化、随后其释放基质金属蛋白酶、以及增加ros和rns的产生引起的。

73、肺气肿描述了肺结构的破坏，伴随有气腔的扩大和肺泡表面积的损失。肺损伤是由肺内气囊减弱和破裂引起的。几个相邻的肺泡可能破裂，形成一个大空间而不是许多小空间。更大的空间可以组合成一个甚至更大的空腔，称为大泡。结果，肺组织的天然弹性丧失，导致过度拉伸和破裂，从而使肺顺应性最小化。对小支气管的拉力也较小，这会导致它们塌缩并阻碍气流。在下一个呼吸循环之前未被呼出的空气会滞留在肺部，导致呼吸短促。呼气时将空气从肺中排出所需的巨大努力对患者来说是令人筋疲力尽的。

74、copd最常见的症状包括呼吸急促、慢性咳嗽、胸闷、呼吸困难、粘液产生增加和频繁清咽。患者变得无法进行他们的日常活动。

75、长期吸烟是copd最常见的原因，占所有病例的80-90％。其它风险因素是遗传、二手烟、空气污染和频繁的儿童呼吸道感染史。copd是进行性的，有时是不可逆的；目前无法治愈。

76、copd的临床发展通常描述为三个阶段：

77、阶段1：肺功能(通过fev1测量)大于或等于预测的正常肺功能的50％。对健康相关生活质量的影响很小。在此阶段，症状可能会发展，患者可能会开始经历严重的呼吸困难，需要肺科医生进行评估。

78、阶段2：fev1肺功能为预测的正常肺功能的35～49％，对健康相关生活质量有显著影响。

79、阶段3：fev1肺功能低于预测的正常肺功能的35％，对健康相关生活质量有深远影响。

80、对症药物疗法包括给药支气管扩张剂、糖皮质激素和pde4抑制剂。合适的支气管扩张剂是例如β-2肾上腺素能受体激动剂，如短效非诺特罗(fenoterol)和沙丁胺醇(salbutamol)以及长效沙美特罗和福莫特罗，毒蕈碱抗胆碱能药如异丙托溴铵(ipratropium bromide)和噻托溴铵(tiotropium bromide)，和甲基黄嘌呤类如茶碱。

81、合适的糖皮质激素包括吸入性糖皮质激素，如布地奈德、倍氯米松(beclomethasone)和氟替卡松；口服给药的糖皮质激素，如泼尼松龙；和静脉内给药的糖皮质激素，如泼尼松龙。

82、合适的pde(磷酸二酯酶)4抑制剂是罗氟司特(roflumilast)。

83、在本技术的范围内，哮喘也是特别令人感兴趣的。哮喘是一种下气道的慢性炎性疾病。其主要特征在于反复发作的症状，如可逆性气流阻塞和易触发的支气管痉挛。症状包括喘息、咳嗽、胸闷和呼吸困难。

84、哮喘被认为是由遗传和环境因素共同引起的。环境因素包括暴露于空气污染和过敏原中。其它潜在的触发因素可能是医源性的。

85、基于症状的频率，哮喘在临床上分为间歇性、轻度持续性、中度持续性和重度持续性。最主要的参数是fev1和呼气流量峰值(peak expiratory flow rate)。

86、截至目前还无法治愈哮喘。对于长期疗法，可以通过避免如过敏原和刺激物等触发因素来预防如哮喘持续状态等症状，并且在药理学上通过使用吸入性皮质类固醇来预防。另外可以使用长效β-2激动剂(laba)或抗白三烯剂(antileukotriene agents)。最常见的吸入性皮质类固醇包括倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、莫米松(mometasone)和环索奈德。合适的laba包括沙美特罗和福莫特罗。口服给药白三烯受体拮抗剂如孟鲁司特、普仑司特和扎鲁司特。合适的5-脂氧合酶(5-lox)抑制剂包括甲氯芬那酸钠(meclofenamatesodium)和齐留通。在哮喘的严重阶段，建议静脉内给药皮质类固醇，如泼尼松龙。

87、急性哮喘发作(哮喘持续状态)最好用吸入性短效β-2激动剂如沙丁胺醇治疗。可以另外吸入异丙托溴铵。可以静脉内给药皮质类固醇。

88、通常通过定量吸入器或干粉吸入器实现吸入给药。

89、在本技术的范围内，肺的结节病也是特别令人感兴趣的。肺的结节病(在本文中可互换使用：肺结节病，ps)的特征在于炎性细胞的异常聚集，其在肺中形成称为肉芽肿的团块。结节病的病因不明。这种疾病通常始于肺、皮肤或淋巴结，并可在全身表现。最常见的症状是长期疲劳，即使疾病活动已经停止。可能会出现全身不适、呼吸短促、关节不适、体温升高、体重减轻和皮肤不适。通常，预后良好。尤其是急性形式通常引起的问题很少，因为不适本身会逐渐减少。如果结节病存在于心脏、肾脏、肝脏和/或中枢神经系统中，或广泛表现于肺部，则结果不太有利。通常，结节病通过胸部造影分为四个阶段。然而，这些阶段与严重程度不相关。1.双肺门淋巴结病(淋巴结内肉芽肿)；2.双肺门淋巴结病和网目斑点状浸润(肺内肉芽肿)；3.双侧肺部浸润(肺内有肉芽肿，但淋巴结内无)；4.纤维囊性结节病，通常伴有肺门向上回缩、囊性和大疱性改变(肺中不可逆的瘢痕形成，即肺纤维化)。阶段2和3的患者通常表现出慢性进行性病程。

90、肺结节病的对症药物疗法包括给药皮质类固醇，如泼尼松和泼尼松龙、免疫抑制剂如tnf-α抑制剂(依那西普、阿达木单抗、戈利木单抗、英夫利昔单抗)、环磷酰胺、克拉屈滨、环孢素、苯丁酸氮芥和氯喹、il-23抑制剂如替瑞奇珠单抗(tildrakizumab)和古塞库单抗(guselkumab)、抗代谢物如麦考酚酸(mycophenolic acid)、来氟米特(leflunomide)、硫唑嘌呤和甲胺喋呤(methotrexate)。在如综合征等亚型中，使用cox抑制剂如乙酰水杨酸、双氯芬酸(diclofenac)或布洛芬。到目前为止，所有这些活性剂都是全身给药的。

91、在本技术的范围内，支气管扩张也是特别令人感兴趣的。支气管扩张被认为是一种特发性疾病。在形态学上，其特征在于部分下气道永久性增大。作为病理状况，讨论了感染后、免疫缺陷、过度免疫应答、先天性异常、炎性肺炎、纤维化和机械性阻塞等。症状包括慢性咳嗽伴随每天产生粘液。因此，它类似于囊性纤维化，但没有特征性基因突变。肺功能检查结果通常显示中度至重度气流阻塞。其它症状包括呼吸困难、咳血、胸痛、咯血、疲劳和体重减轻。

92、支气管扩张的治疗旨在控制感染和支气管分泌物，缓解气道阻塞，通过手术或动脉栓塞去除肺的受影响部分。如果指出，则给药抗生素，特别是大环内酯类抗生素。粘液过量产生可以通过粘液溶解剂来解决。支气管扩张剂用于促进呼吸。持续吸入的皮质类固醇如布地奈德在一定程度上有助于减少痰的产生，减少气道收缩和预防疾病进展。

93、在本技术的范围内，肺纤维化也是特别令人感兴趣的。此处，瘢痕在肺组织中形成，导致严重的呼吸问题。瘢痕形成，或过量纤维结缔组织的积累导致壁增厚，从而导致血液中氧气供应减少。其结果是慢性进行性呼吸困难。肺纤维化通常继发于其它肺部疾病，例如间质性肺病、肺的自身免疫性疾病、环境和职业污染物吸入或某些感染。否则，它们归类为特发性肺纤维化。

94、肺纤维化涉及肺实质与纤维化组织的逐渐交换。瘢痕组织引起氧扩散能力的不可逆降低，导致肺僵硬或顺应性降低。异常的伤口愈合使肺纤维化永久化。

95、截至目前，肺纤维化没有通用的药物疗法。一些亚型对皮质类固醇如泼尼松，抗纤维化剂如吡非尼酮(pirfenidone)和尼达尼布(nintedanib)，或免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲胺喋呤、青霉胺和环孢素有反应。

96、因此本技术还涉及布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一的药物组合，用于治疗慢性呼吸系统疾病，所述慢性呼吸系统疾病选自慢性阻塞性肺病、哮喘、哮吼、非感染性鼻炎和鼻息肉。优选5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐。

97、在本公开的范围内，炎性肠病(ibd)也是特别令人感兴趣的。ibd是肠道的复发性(再发性)或持续进行性炎性病症。最常见的ibd是克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。较不多见的是胶原性和淋巴细胞性结肠炎，这是显微镜下结肠炎的两种形式。

98、克罗恩氏病通常被认为是一种自身免疫性疾病。典型症状是腹痛和腹泻(有时便血)。疼痛主要位于右侧腹部，并且通常发生于餐后。其它症状包括发烧、体重减轻、食欲不振、恶心和呕吐。可能出现肛裂、瘘管和脓肿。实验室分析通常显示白细胞增加和贫血。病程的特征在于反复发作，持续数周。约20％的病例在结肠中表现，约30％在回肠中表现，约50％在回结肠中表现。通常，可以在发炎部位发现肉芽肿。结肠中可能出现指示狭窄的铅管征。约50％的患者表现出肠胃外症状，如关节痛、关节炎病症、结节性红斑和坏疽性脓皮病。克罗恩氏病的病因尚未最终解决。一些患者可能有遗传倾向。与克罗恩氏病相关的最突出的基因缺陷是nod2基因的移码。推测是先天免疫系统的故障。当适应性免疫系统试图补偿有缺陷的先天免疫系统时，疾病显现。已经描述了由巨噬细胞引起的细胞因子分泌受损，这导致先天免疫受损并导致细菌负荷高的结肠中持续的微生物诱导的炎症反应。或者，推测克罗恩氏病中的炎症是由thl和thl7细胞因子应答过度引起的。

99、除对症治疗外，还给药糖皮质激素如布地奈德和泼尼松、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)和抗tnf-α抗体(英夫利昔单抗、阿达木单抗和赛妥珠单抗(certolizumab))对突发症状进行药物治疗。甲硝唑和环丙沙星用于治疗瘘管。在严重的情况下，可能需要切除受影响的肠段。在缓解期，使用免疫抑制药物如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、美沙拉嗪(mesalamine)(美沙拉嗪(mesalazine)、5-氨基水杨酸(5-asa))和甲胺喋呤(mtx)以及抗tnf-α抗体(英夫利昔单抗、阿达木单抗和赛妥珠单抗)、抗il-12/il-23抗体优斯它单抗(ustekinumab)和整联蛋白拮抗剂(维多珠单抗(vedolizumab)和那他珠单抗(natalizumab))。

100、溃疡性结肠炎是一种仅在结肠中表现的慢性炎性肠病。工业化国家的患病率为每10万居民160-250人。溃疡性结肠炎是特征在于t细胞浸润到结肠中的自身免疫性疾病(ko等人(2010)mol ther 18:1365-1372)。遗传因素是可能的。据推测，控制促炎蛋白表达的转录因子nf-κb被永久激活。炎症限于肠粘膜和粘膜下层。这种疾病的特征在于复发性腹泻、胃肠道出血、腹痛和绞痛。患者患有大便失禁、排便频率增加、排便受限和身体虚弱。多见的肠胃外症状包括结节性红斑、骨质减少和骶髂关节炎等。在轻度形式的溃疡性结肠炎中，出现肠粘膜水肿性肿胀。中重度形式的特征在于轻度出血和溃疡。在严重的病程中，广泛的溃疡导致粘膜损失。通常，会出现隐匿性脓肿。假性息肉很多见。溃疡性结肠炎的病程包括交替地发作(复发)和缓解期。长期病程后，结肠恶性肿瘤的风险增加。

101、发作期间的药物治疗包括糖皮质激素，如布地奈德，其可以作为灌肠剂或泡沫剂经直肠给药或全身(口服和静脉内)给药。在缓解期期间，主要采用美沙拉嗪(5-asa)。在更严重的形式中，使用抗tnf-α抗体(英夫利昔单抗、阿达木单抗和戈利木单抗)和免疫抑制剂如硫唑嘌呤。用于严重形式的其它药物包括钙调神经磷酸酶(calcineurin)抑制剂如环孢素a和他克莫司(tacrolimus)以及jak激酶抑制剂如托法替尼(tofacitinib)。在非常严重的情况下，结肠切除术也可能是必要的。

102、因此本技术还涉及布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一的药物组合，用于治疗炎性肠病，所述炎性肠病选自克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和显微镜下结肠炎。优选5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐。

103、自身免疫性肝炎是一种罕见的肝脏急性或慢性炎性自身免疫性疾病。t细胞攻击肝细胞上的抗原，并因此诱导出肝炎。环境毒素、细菌抗原(例如来自沙门氏菌属)和病毒感染(甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎和丁型肝炎以及麻疹和疱疹病毒)被认为是自身免疫性肝炎的触发因素。典型症状包括疲劳、恶心、食欲不振、发烧、关节痛和黄疸(icterus)(黄疸(jaundice))。肝外症状集中于甲状腺、血管、结肠、胸膜和皮肤的自身免疫性炎症。此外，多见自身免疫诱导的贫血。在轻度形式中，白细胞浸润仅限于门静脉，在中度至重度形式中，肝小叶也受到影响。受影响的组织发生坏死，在后期(或更严重)阶段，还会发生纤维化，最后是肝硬化。在西方世界中，患病率为10-20/100,000。有趣的是，女性受影响的概率是男性的四倍。这种疾病通常在30岁之前显现。

104、如果治疗不当，自身免疫性肝炎会致命。药物疗法集中于糖皮质激素，如泼尼松和布地奈德。糖皮质激素通常与免疫抑制剂硫唑嘌呤联合使用，以减少糖皮质激素的可怕副作用。在自身免疫性肝炎中，这些副作用主要是骨质疏松症和库欣综合征。二线药物包括环磷酰胺、他克莫司、甲胺喋呤(mtx)和霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)。在大多数情况下，药物疗法是终身的。如果所有的药物都失败，最后的选择是肝移植。

105、因此本技术还涉及布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一的药物组合，用于治疗自身免疫性肝炎。优选5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐。

106、除非另有说明，否则本发明中使用的任何技术或科学术语具有相关技术领域的技术人员将归因于它们的含义。

107、术语“组合物”或”药物组合物”以任何药理学上可接受的限定的剂量和剂型包含至少一种活性成分和至少一种药学上可接受的赋形剂，以及作为组合、累积物、复合物或晶体从如下列出的成分直接地或间接地生成的或者作为其它反应或相互作用的结果的所有药剂、以及任选地至少一种如下列出的其它药物。

108、术语“赋形剂”在本技术中用于描述药物组合物的药物活性成分以外的任何组分。合适的赋形剂的选择取决于多种因素，如剂型、剂量、组合物所需的溶解度和稳定性。

109、关于本发明的物质或说明书中提及的任何其它活性物质的术语“效果”、“治疗效果”、“作用”、“治疗作用”、“功效”和“有效性”是指在之前已经给药所述物质的有机体中有原因地发生的有益结果。

110、根据本公开，术语“有效量”和“治疗有效量”是指足够大以在需要此类治疗的受试者中引起期望的有益效果的本发明的物质的量。

111、术语“治疗”和“疗法”包括将至少本发明的物质单独地给药、或与至少一种其它药物组合给药(与给药的时间顺序无关)。此类给药旨在通过在疾病过程期间使缺陷的增加停止或减缓来显著改善先天性肌营养不良的病程。

112、术语“预防”或“预防性治疗”包括将至少本发明的物质单独地给药、或与至少一种其它药物组合给药(与给药的时间顺序无关)，从而预防或抑制归因于先天性肌营养不良的症状的表现。其具体是指患者的医学状况，其中此类症状的表现预期在较远或不久的将来以合理的概率发生。

113、术语“受试者”和“患者”包含患有与先天性肌营养不良相关的疾病症状或缺陷的个体，其中所述诊断被认可或是疑似的。个体是哺乳动物，特别是人类。

114、在本发明的另一方面，公开了含有布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

115、特别地，本技术涉及含有布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于治疗慢性炎性疾病。

116、如上列出的根据本发明的组合物的施用形式包括但不限于口服、肠胃外、静脉内、动脉内、经吸入、经插管、肌内、局部、经皮、皮下、皮内、经粘膜、舌下、口腔、经结膜、阴道内、经直肠或经鼻给药。

117、优选的是根据本发明的药物组合物，其中所述药物组合物适用于静脉内、口服、舌下、吸入、经直肠、局部或皮肤给药。

118、术语“药学上可接受的赋形剂”是指与药物活性剂一起添加到药物制剂中的天然的或合成的化合物。它们可以有助于使制剂增量，从而提高所需的制剂的药代动力学特性或稳定性，以及有益于制造过程。根据本公开的有利类别的赋形剂包括载体、粘合剂、着色剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、包衣剂、甜味剂、增稠剂、ph调节剂、酸度调节剂、酸化剂、溶剂、等渗剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、乳化剂、增溶剂、稳定剂、稀释剂、抗结块剂(抗粘附剂)、渗透促进剂、吸附剂、发泡剂、消泡剂、遮光剂、加脂剂、稠度增强剂(consistencyenhancer)、助水溶物(hydrotropes)、芳香物质和调味物质。

119、通常，将一种或多种药学上可接受的载体添加到药物活性剂。符合条件的是本领域已知的所有载体及其组合。在固体剂型中，它们可以为例如植物和动物脂肪、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、二氧化硅、滑石、氧化锌。对于液体剂型和乳剂，合适的载体为例如溶剂、增溶剂、乳化剂，如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、棉籽油、花生油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、脂肪酸甘油酯、聚乙二醇、脱水山梨糖醇的脂肪酸酯。根据本公开的混悬剂可以使用本领域已知的载体，例如稀释剂(例如水、乙醇或丙二醇)、乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、膨润土、琼脂、西黄蓍胶。

120、术语粘合剂是指将粉末粘合或将它们胶粘在一起、通过颗粒形成使它们凝聚的物质。它们用作制剂的“胶水”。粘合剂使所提供的稀释剂或填充剂的凝聚强度增加。

121、合适的粘合剂为例如来自小麦、玉米、大米或马铃薯的淀粉、明胶、如葡萄糖、蔗糖或β-乳糖等天然存在的糖、来自玉米的甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯树胶、西黄蓍胶、或海藻酸钙铵、海藻酸钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基羧甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁、蜡和其它物质。组合物中的粘合剂的百分比的范围可以为1重量％-30重量％，优选2重量％-20重量％，更优选3重量％-10重量％并且最优选3重量％-6重量％。

122、着色剂是对药物制剂赋予着色的赋形剂。这些赋形剂可以为食品着色剂。它们可以吸附在合适的吸附物质例如粘土或氧化铝上。着色剂的其它优点为其可以使雾化器和/或吸嘴上溢出的水性溶液可视化以便于清洁。着色剂的量可以在药物组合物的0.01重量％和10重量％之间、优选在0.05重量％和6重量％之间、更优选在0.1重量％和4重量％之间、最优选在0.1重量％和1重量％之间变化。

123、合适的药物着色剂为例如姜黄素、核黄素、核黄素-5’-磷酸盐、酒石黄、紫草红(alkannin)、喹啉黄ws、坚牢黄ab、核黄素-5’-磷酸钠、黄2g、日落黄fcf、橙ggn、胭脂虫红、胭脂红酸、柑橘红2、偶氮胭脂红(carmoisine)、苋菜红(amaranth)、丽春红4r、丽春红sx、丽春红6r、赤藓红、红2g、诱惑红ac、阴丹士林蓝rs、专利蓝v、靛蓝胭脂红、亮蓝fcf、叶绿素和叶绿酸、叶绿素和叶绿酸的铜络合物、绿s、坚牢绿fcf、普通焦糖(plain caramel)、苛性亚硫酸盐焦糖(caustic sulphite caramel)、氨焦糖(ammonia caramel)、亚硫酸铵焦糖(sulphite ammonia caramel)、黑pn、炭黑、植物碳、棕fk、棕ht、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、γ-胡萝卜素、胭脂树红(annatto)、红木素(bixin)、降红木素(norbixin)、辣椒红色素(paprika oleoresin)、辣椒黄素(capsanthin)、辣椒红素(capsorubin)、番茄红素、β-阿朴-8’-胡萝卜醛、β-阿朴-8’-胡萝卜酸乙酯、毛莨黄素(flavoxanthin)、叶黄素、隐黄质、玉红黄质(rubixanthin)、紫黄素(violaxanthin)、紫杉紫素(rhodoxanthin)、角黄素(canthaxanthin)、玉米黄质(zeaxanthin)、柠檬黄素(citranaxanthin)、虾青素(astaxanthin)、甜菜红(betanin)、花色素苷(anthocyanins)、藏红花、碳酸钙、二氧化钛、氧化铁、氢氧化铁、铝、银、金、颜料宝红(pigment rubine)、鞣酸、地衣红(orcein)、葡萄糖酸亚铁、乳酸亚铁。

124、此外，缓冲溶液对于液体制剂、特别是对于药物液体制剂是优选的。术语缓冲剂、缓冲系统和缓冲溶液特别是水性溶液是指通过添加酸或碱或者通过用溶剂稀释而使系统抵抗ph变化的能力。优选的缓冲系统可以选自包括以下的组：甲酸盐、乳酸盐、苯甲酸、草酸盐、富马酸盐、苯胺、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、谷氨酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、琥珀酸盐、吡啶、邻苯二甲酸盐、组氨酸、mes(2-(n-吗啉代)乙磺酸)、马来酸、卡可基酸盐(cacodylate)(二甲基砷酸盐)、碳酸、ada(n-(2-乙酰氨基)亚氨基二乙酸、pipes(4-哌嗪-双-乙磺酸)、bis-tris丙烷(1,3-双[三(羟基甲基)甲基氨基]丙烷)、乙二胺、aces(2-[(氨基-2-氧代乙基)氨基]乙磺酸)、咪唑、mops(3-(n-吗啡啉)丙磺酸)、二乙基丙二酸、tes(2-[三(羟基甲基)甲基]氨基乙磺酸)、hepes(n-2-羟基乙基哌嗪-n’-2-乙磺酸)，以及其它pka为3.8和7.7之间的缓冲剂。

125、优选的是例如乙酸盐缓冲剂等碳酸缓冲剂、和例如富马酸盐、酒石酸盐和邻苯二甲酸盐等二羧酸缓冲剂、以及例如柠檬酸盐等三羧酸缓冲剂。

126、另一组优选的缓冲剂为无机缓冲剂，例如硫酸盐氢氧化物、硼酸盐氢氧化物、碳酸盐氢氧化物、草酸盐氢氧化物、氢氧化钙和磷酸盐缓冲剂。另一组优选的缓冲剂为含氮缓冲剂，例如咪唑、二乙二胺和哌嗪。此外，优选磺酸缓冲剂，例如tes、hepes、aces、pipes、[(2-羟基-1,1-双-(羟基甲基)乙基)氨基]-1-丙磺酸(taps)、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-丙磺酸(eeps)、mops和n,n-双-(2-羟基乙基)-2-氨基乙磺酸(bes)。另一组优选的缓冲剂为甘氨酸、甘氨酰-甘氨酸、甘氨酰-甘氨酰-甘氨酸、n,n-双-(2-羟基乙基)甘氨酸和n-[2-羟基-1,1-双(羟基甲基)乙基]甘氨酸(tricine)。还优选氨基酸缓冲剂，例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、4-羟基脯氨酸、n,n,n-三甲基赖氨酸、3-甲基组氨酸、5-羟基赖氨酸、邻磷酸丝氨酸、γ-羧基谷氨酸盐、ε-n-乙酰基赖氨酸、ω-n-甲基精氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、以及它们的衍生物。特别优选的是kh2po4缓冲剂。

127、用于液体剂型和/或固体剂型的防腐剂可以根据需要来使用。它们可以选自包括但不限于以下的组：山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钠、山梨酸钙、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、甲基乙基尼泊金酯、尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸钙、对羟基苯甲酸庚酯、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、苯甲醇、苯扎氯铵、苯乙醇、甲酚、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、硫柳汞(2-(乙基汞硫)苯甲酸钠)、二氧化硫、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、亚硫酸钾、亚硫酸钙、亚硫酸氢钙、亚硫酸氢钾、联苯、邻苯基苯酚、邻苯基苯酚钠、噻苯达唑、乳酸链球菌素(nisin)、游霉素、甲酸、甲酸钠、甲酸钙、六胺(hexamine)、甲醛、二碳酸二甲酯、亚硝酸钾、亚硝酸钠、硝酸钠、硝酸钾、乙酸、乙酸钾、乙酸钠、二乙酸钠、乙酸钙、乙酸铵、脱氢乙酸、脱氢乙酸钠、乳酸、丙酸、丙酸钠、丙酸钙、丙酸钾、硼酸、四硼酸钠、二氧化碳、苹果酸、富马酸、溶菌酶、硫酸铜(ii)、氯、二氧化氯、以及本领域技术人员已知的其它合适的物质或组合物。

128、对于液体剂型和局部剂型，添加足够量的抗氧化剂是特别优选的。抗氧化剂的合适的实例包括焦亚硫酸钠、α-生育酚、抗坏血酸、马来酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、富马酸或没食子酸丙酯。优选使用焦亚硫酸钠、α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯。一种有效的抗氧化剂是吸入的一氧化碳(co)。

129、片剂或丸剂通常是包衣的，即，包衣构成外层。这可以是薄膜包衣、具有糖类的糖衣和压制包衣。可以使用药学上可接受的清漆或蜡、hpmc(羟丙基甲基纤维素)、mc(甲基纤维素)或hpc(羟丙基纤维素)。此类包衣可以有助于掩饰味道、便于吞咽或识别。通常，包衣中包括增塑剂和颜料。胶囊剂通常具有包封活性物质的凝胶状包膜。该凝胶状层的具体组成和厚度决定了摄入胶囊剂后发生吸收的速度。特别感兴趣的是本领域已知的缓释制剂。

130、合适的甜味剂可以选自包括以下的组：甘露糖醇、甘油、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜、甜蜜素(cyclamate)、异麦芽酮糖醇、异麦芽糖醇、糖精及其钠盐、钾盐和钙盐、三氯蔗糖、阿力甜、奇异果甜蛋白、甘草甜素、新橙皮苷二氢查耳酮、甜菊糖苷、纽甜、阿斯巴甜-乙酰舒泛盐(aspartame-acesulfame salt)、麦芽糖醇、麦芽糖醇糖浆、乳糖醇、木糖醇、赤藓糖醇。

131、合适的增稠剂可以选自包括但不限于以下的组：聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、糊精、聚葡萄糖、改性淀粉、碱性改性淀粉、漂白淀粉、氧化淀粉、酶处理淀粉、单淀粉磷酸酯、用三偏磷酸钠或磷酰氯酯化的二淀粉磷酸酯、磷酸化二淀粉磷酸酯、乙酰化二淀粉磷酸酯、用乙酸酐酯化的淀粉乙酸酯、用乙酸乙烯酯酯化的淀粉乙酸酯、乙酰化二淀粉己二酸酯、乙酰化二淀粉甘油酯、二淀粉甘油酯、羟丙基淀粉、羟丙基二淀粉甘油酯、羟丙基二淀粉磷酸酯、羟丙基二淀粉甘油酯、辛烯基琥珀酸淀粉钠、乙酰化氧化淀粉、羟乙基纤维素。

132、用于液体剂型的合适的ph调节剂为例如氢氧化钠、盐酸、如磷酸二氢钠或磷酸氢二钠等缓冲物质。

133、合适的酸度调节剂可以选自包括以下的组：乙酸、乙酸钾、乙酸钠、二乙酸钠、乙酸钙、二氧化碳、苹果酸、富马酸、乳酸钠、乳酸钾、乳酸钙、乳酸铵、乳酸镁、柠檬酸、柠檬酸一钠、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠、柠檬酸一钾、柠檬酸二钾、柠檬酸三钾、柠檬酸一钙、柠檬酸二钙、柠檬酸三钙、酒石酸、酒石酸一钠、酒石酸二钠、酒石酸一钾、酒石酸二钾、酒石酸钾钠、正磷酸、柠檬酸卵磷脂(lecithin citrate)、柠檬酸镁、苹果酸铵、苹果酸钠、苹果酸氢钠、苹果酸钙、苹果酸氢钙、己二酸、己二酸钠、己二酸钾、己二酸铵、琥珀酸、富马酸钠、富马酸钾、富马酸钙、富马酸铵、1,4-庚内酯(1,4-heptonolactone)、柠檬酸三铵、柠檬酸铁铵、甘油磷酸钙、柠檬酸异丙酯、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铵、碳酸氢铵、碳酸镁、碳酸氢镁、碳酸亚铁、硫酸铵、硫酸铝钾、硫酸铝铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化镁、葡萄糖酸。

134、使用的酸化剂为产生酸或成为酸的无机化学品。合适的实例为：氯化铵和氯化钙。

135、合适的溶剂可以选自包括但不限于以下的组：水、碳酸水、注射用水、具有等渗剂的水、盐水、等渗盐水、醇类特别是乙醇和正丁醇、及其混合物。

136、合适的等渗剂为例如药学上可接受的盐、特别是氯化钠和氯化钾，糖如葡萄糖或乳糖，糖醇如甘露糖醇和山梨糖醇，柠檬酸盐，磷酸盐，硼酸盐，及其混合物。

137、合适的崩解剂可以选自包括以下的组：淀粉，冷水溶性淀粉如羧甲基淀粉，纤维素衍生物如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠，微晶纤维素和交联微晶纤维素如交联羧甲基纤维素钠，天然和合成树胶如瓜尔胶、琼脂、刺梧桐胶(karaya)(印度黄蓍胶)、槐豆胶(locustbean gum)、西黄蓍胶，粘土如膨润土，黄原胶，海藻酸盐如海藻酸和海藻酸钠，发泡组合物等。水分膨胀(moisture expansion)由例如淀粉、纤维素衍生物、海藻酸盐、多糖、葡聚糖、交联聚乙烯吡咯烷酮支持。组合物中的崩解剂的量可以在1重量％和40重量％之间、优选在3重量％和20重量％之间、最优选在5重量％和10重量％之间变化。

138、助流剂是防止各补充剂的结块并且改善颗粒的流动特性以使流动平滑且保持不变的材料。合适的助流剂包括二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、淀粉和滑石。组合物中的助流剂的量可以在0.01重量％和10重量％之间、优选在0.1重量％和7重量％之间、更优选在0.2重量％和5重量％之间、最优选在0.5重量％和2重量％之间变化。

139、术语“润滑剂”是指添加到剂型中以促进片剂、颗粒剂等从压模或出口喷嘴脱模的物质。它们减少摩擦或磨耗。润滑剂通常在压制前不久添加，这是因为它们应当存在于颗粒的表面上以及颗粒与压模部件之间。组合物中的润滑剂的量可以在0.05重量％和15重量％之间、优选在0.2重量％和5重量％之间、更优选在0.3重量％和3重量％之间、最优选在0.3重量％和1.5重量％之间变化。合适的润滑剂为油酸钠，金属硬脂酸盐如硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸钾和硬脂酸镁，硬脂酸，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠，硼酸，具有高熔点的蜡，聚乙二醇等。

140、乳化剂可以例如选自以下的阴离子乳化剂和非离子乳化剂：阴离子乳化剂蜡、鲸蜡醇、鲸蜡基硬脂醇、硬脂酸、油酸、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物、2mol至60mol环氧乙烷与蓖麻油和/或硬化蓖麻油的加成产物、羊毛蜡油(羊毛脂)、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙烯醇、偏酒石酸、酒石酸钙、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵、海藻酸钙、丙烷-1,2-二醇海藻酸酯、角叉菜胶、经加工的麒麟菜海草(processed eucheuma seaweed)、槐豆胶、西黄蓍胶、阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、结冷胶、印度树胶(gum ghatti)、葡甘露聚糖(glucomannane)、果胶、酰胺化果胶、磷脂酸铵(ammonium phosphatide)、溴化植物油、蔗糖乙酸异丁酸酯(sucrose acetateisobutyrate)、木松香的甘油酯、磷酸二钠、二磷酸三钠、二磷酸四钠、二磷酸二钙、二磷酸二氢钙、三磷酸钠、三磷酸五钾、多磷酸钠、多磷酸钙钠、多磷酸钙、多磷酸铵、β-环糊精、粉末状纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基羟乙基纤维素、交联羧甲基纤维素、酶水解的羧甲基纤维素、脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯、甘油单硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的乙酸酯、脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的乳酸酯、脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯、脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的酒石酸酯、脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的单乙酰基酒石酸酯和二乙酰基酒石酸酯、脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的混合乙酸酯和酒石酸酯、琥珀酰化甘油单酯、脂肪酸的蔗糖酯、蔗糖甘油酯(sucroglyceride)、脂肪酸的聚甘油酯、聚甘油聚蓖麻醇酸酯(polyglycerol polyricinoleate)、脂肪酸的丙烷-1,2-二醇酯、脂肪酸的丙二醇酯、甘油和丙烷-1的乳酸化脂肪酸酯、与脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯相互作用的热氧化大豆油、二辛基磺基琥珀酸钠、硬脂酰-2-乳酸钠、硬脂酰-2-乳酸钙、酒石酸硬脂酯、柠檬酸硬脂酯、硬脂酰富马酸钠、硬脂酰富马酸钙、酒石酸硬脂酯、柠檬酸硬脂酯、硬脂酰富马酸钠、硬脂酰富马酸钙、月桂基硫酸钠、乙氧基化甘油单酯和甘油二酯、甲基葡萄糖苷-椰油酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、多磷酸钠钙、多磷酸钙、多磷酸铵、胆酸、胆碱盐、二淀粉甘油酯、辛烯基琥珀酸淀粉钠、乙酰化氧化淀粉。优选的是单油酸甘油酯、硬脂酸、磷脂例如卵磷脂。

141、适合作为表面活性增溶剂(增溶剂(solubilizer))的是例如二甘醇单乙酯、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、环糊精例如α-环糊精和β-环糊精、单硬脂酸甘油酯例如solutolhs15(来自basf的聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、peg 660-15羟基硬脂酸酯)、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯二醇、聚氧乙烯脱水山梨糖酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯氧基硬脂酸甘油三酯、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、(阴离子)单油酸甘油酯。

142、稳定剂是可以添加以防止不需要的变化的物质。虽然稳定剂不是真正的乳化剂，但是它们也可以有助于乳剂的稳定性。稳定剂的合适实例为氧化硬脂精(oxystearin)、黄原胶、琼脂、燕麦胶、瓜尔豆胶、塔拉胶、聚氧乙烯硬脂酸酯、阿斯巴甜-乙酰舒泛盐、淀粉酶、蛋白酶、木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶、转化酶、聚右旋糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、柠檬酸三乙酯、麦芽糖醇、麦芽糖醇糖浆。

143、稀释剂或填充剂是添加至药物中以应对最小量的活性剂的非活性物质。合适的稀释剂的实例为水、甘露糖醇、预胶化淀粉、淀粉、微晶纤维素、粉末状纤维素、硅化微晶纤维素、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、碳酸钙、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、黄原胶、阿拉伯树胶或其任意组合。

144、可以将抗结块剂(抗粘附剂)添加到补充剂或补充剂的组合物中，以防止团块的形成并且便于包装、运输、从分配盖(dispensing cap)的至少一个腔室释放和消耗。合适的实例包括磷酸三钙、粉末状纤维素、硬脂酸镁、碳酸氢钠、亚铁氰化钠、亚铁氰化钾、亚铁氰化钙、骨质磷酸盐(bone phosphate)、硅酸钠、二氧化硅、硅酸钙、三硅酸镁、滑石粉、铝硅酸钠、硅酸铝钾、铝硅酸钙、膨润土、硅酸铝、硬脂酸、聚二甲基硅氧烷。

145、吸附剂是从水中吸收油的物质。合适的实例包括天然吸附剂，如泥炭藓(peatmoss)、锯屑、羽毛和任何其它含有碳的天然物质，以及合成吸附剂，如聚乙烯和尼龙。吸附剂通过在干燥状态下限制流体吸附(通过吸附或通过吸收来吸收液体或气体)用于片剂/胶囊剂防潮。

146、在一些盖仑制剂(galenic formulation)中，可能会期望液体口服剂型在溶解时产生一些泡沫。可以通过添加降低液体的表面张力从而促进气泡的形成或者通过抑制气泡的聚结来提高其胶体稳定性的发泡剂来支持此类效果。可选地，其可以使泡沫稳定。合适的实例包括矿物油、皂皮树提取物(quillaia extract)、柠檬酸三乙酯、月桂基醚硫酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸铵。

147、可选地，一些液体口服剂型在制备时可能会出现轻微起泡。虽然这不会干扰所需的应用，但是在用药的情况下可能会影响患者依从性，或在膳食补充剂的情况下可能会影响商业成功。因此，可能会期望添加药学上可接受的抗发泡剂(消泡剂)。实例为聚二甲基硅氧烷或在膳食补充剂中的硅油或在药物中的二甲基硅油。

148、遮光剂是根据需要使液体剂型不透明的物质。它们必须具有与溶剂(在大多数情况下为水)显著不同的折射率。同时，它们对于组合物的其它组分应当是惰性的。合适的实例包括二氧化钛、滑石、碳酸钙、山嵛酸、鲸蜡醇或其混合物。

149、合适的加脂剂为例如油酸癸酯、水合蓖麻油、轻质矿物油、矿物油、聚乙二醇、月桂基硫酸钠。

150、稠度增强剂为例如鲸蜡醇、鲸蜡酯蜡、水合蓖麻油、微晶蜡、非离子乳化剂蜡、蜂蜡、石蜡或硬脂醇。

151、合适的助水溶物为如乙醇、异丙醇等醇类或如甘油等多元醇类。

152、合适的芳香物质和调味物质包括上述所有可用于该目的的精油。通常，该术语是指具有相应的特征性气味的来自植物或植物的一部分的挥发性提取物。可以通过蒸汽蒸馏将它们从植物或植物的一部分提取出来。

153、合适的实例为来自以下物质的精油或芳香物质：水芹(achillea)、鼠尾草、雪松、丁香、洋甘菊、茴香、洋茴香、八角茴香、百里香、茶树、薄荷、薄荷油、薄荷醇、桉树脑、冰片、姜油、桉树、芒果、无花果、薰衣草油、洋甘菊花、松针、柏树、柑桔、玫瑰、花梨木、李子、红醋栗、樱桃、桦树叶、肉桂、酸橙、葡萄柚、橘子、杜松、缬草、柠檬、香蜂草、柠檬草、玫瑰草(palmarosa)、蔓越莓、石榴、迷迭香、生姜、菠萝、番石榴、紫锥菊、常春藤叶提取物、蓝莓、柿子、甜瓜、α-或β-蒎烯、α-氧化蒎烯、α-龙脑醛、α-香茅醇、α-异戊基肉桂、α-肉桂松油烯、α-松油醇、α-松油烯、c16醛、α-水芹烯、戊基肉桂醛、水杨酸戊酯、大茴香醛、罗勒、茴香脑、月桂(bay)、乙酸苄酯、苯甲醇、佛手柑、苦橙皮、黑胡椒、菖蒲、樟脑、卡南加油、豆蔻、康乃馨、香芹酚、香苇醇(carveol)、肉桂、蓖麻、雪松、肉桂醛、肉桂醇、顺式蒎烷、柠檬醛、香茅、香茅醛、右旋香茅醇(citronellol dextro)、香茅醇、乙酸香茅酯、香茅腈、蜜柑、鼠尾草、丁香花蕾、芫荽、玉米、棉籽、d-二氢香芹酮、癸醛、邻苯二甲酸二乙酯、二氢茴香脑、二氢香芹醇、二氢芳樟醇、二氢月桂烯、二氢月桂烯醇、乙酸二氢月桂烯酯、二氢松油醇、水杨酸二甲酯、二甲基辛醛、二甲基辛醇、乙酸二甲基辛酯、二苯醚、二丙二醇、d-柠檬烯、d-胡薄荷酮、草蒿脑、乙基香兰素、桉叶油素、柠檬桉、蓝桉、丁香酚、月见草、小茴香醇、茴香、ferniol、鱼、海风醛(florazon)、佳乐麝香(galaxolide)、香叶醇、天竺葵、乙酸香叶酯、香叶腈、愈创木酚、愈创木、古云香脂(gurjun balsam)、胡椒醛、奇华丹(herbanate)、罗汉柏、羟基香茅醛、i-香芹酮、i-乙酸甲酯、紫罗兰酮、异丁基喹啉、乙酸异冰片酯、异冰片基甲醚、异丁香酚、异长叶烯、茉莉、薰衣草、柠檬烯、氧化芳樟醇、芳樟醇(linallol)、沉香醇(linalool)、乙酸芳樟酯、亚麻籽、山苍子(litsea cubeba)、i-乙酸甲酯、长叶烯、柑橘、薄荷、薄荷烷氢过氧化物、薄荷醇晶体、左旋薄荷醇(menthol laevo)、左旋薄荷酮(menthone laevo)、邻氨基苯甲酸甲酯、甲基雪松基酮、甲基胡椒酚(methyl chavicol)、甲基己基醚、甲基紫罗兰酮、水杨酸甲酯、矿物质、薄荷、葵子麝香(musk ambrette)、麝香酮、二甲苯麝香、月桂烯、橙花醇、乙酸橙花酯、壬醛、肉豆蔻、鸢尾根、对伞花烃、对羟基苯丁酮晶体、广藿香、对伞花烃、胡薄荷油(pennyroyal oil)、胡椒、紫苏醛、苦橙叶、苯乙醇、苯基乙基丙酸酯、苯基乙基2-甲基丁酸酯、甜椒浆果、甜椒叶、蒎烷氢过氧化物、蒎烷醇、松酯(pine ester)、松树、蒎烯、胡椒醛、乙酸胡椒酯、胡椒醇、普林醇(plinol)、乙酸普林酯、假紫罗兰酮、玫瑰醇、乙酸玫瑰酯、结晶玫瑰(rosalin)、ryu、檀香木、檀香、黄樟、芝麻、大豆、留兰香、香料、宽叶薰衣草(spikelavender)、绶草醇(spirantol)、星花(starflower)、茶籽、萜类化合物、松油醇、异松油烯、乙酸松油酯、乙酸叔丁基环己酯、四氢沉香醇、乙酸四氢芳樟酯、四氢月桂烯醇、圣罗勒(thulasi)、麝香草酚、番茄、反式-2-己烯醇、反式茴香脑、姜黄、松节油、香草醛、香根草、vitalizair、白杉木、白葡萄柚、冬青等、或其混合物、以及薄荷醇、薄荷和八角茴香油或者薄荷醇和樱桃香精的混合物。

154、可以以相对于整个组合物为0.0001重量％至10重量％(特别是在组合物中)、优选0.001重量％至6重量％、更优选0.001重量％至4重量％、最优选0.01重量％至1重量％的范围包括这些芳香物质或调味物质。与用途或个案相关地，使用不同的量会是有利的。

155、根据本公开，所有前述赋形剂和赋形剂的类别可以单独地或者以其任何可想到的组合来使用而没有限制，只要不阻碍本发明的用途、不发生毒性作用或者不违反各国法规即可。

156、根据本发明，可以给药本发明的药物组合，其中5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一作为布地奈德的附加物给药、或与布地奈德在相同的药物组合物中给药。

157、在本发明的另一方面，本技术涉及布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一的组合，或根据本公开的药物组合物用于口服给药的制剂中。

158、适合于布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一的组合或根据本公开的药物组合物的口服剂型的药物制剂可以作为如下单独的单位给药：片剂、软明胶胶囊剂、硬明胶胶囊剂、糖衣片剂或丸剂；散剂或颗粒剂；汁液、糖浆剂、滴剂、茶、在水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫或慕斯；或水包油乳剂或油包水乳剂。

159、在如片剂或胶囊剂等口服剂型中，由此可以将活性剂与无毒且药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油或水组合。通过将化合物研磨至合适的微小粒径并且以相似的方式将它们与药物载体例如可食用的碳水化合物如淀粉或甘露醇混合来生产散剂。也可以存在调味剂、防腐剂、分散剂或着色剂。

160、通过如下来配制片剂：生产粉末混合物、将其制粒或干压，添加润滑剂和崩解剂，并且将混合物压制成片剂。粉末混合物通过如下来生产：将适当研磨的化合物与如前所述的稀释剂或碱混合，并且，如果适用，与以下物质混合：粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮；溶解延缓剂，如，例如石蜡；吸收促进剂，如，例如季盐；和/或吸收剂，如，例如膨润土、高岭土或磷酸二钙。可以通过将粉末混合物用如，例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液等粘合剂润湿并且将其按压过筛来制粒。作为制粒的替代方案，可以使粉末混合物通过压片机，产生形状不均匀的团块，使所述团块破碎以形成颗粒。可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来润滑颗粒，以防止对片剂铸模的粘附。然后压制经润滑的混合物以得到片剂。也可以将根据本公开的化合物与自由流动的惰性赋形剂组合，然后直接压制以得到片剂，而不进行制粒工序或干压工序。

161、在本发明的另一方面，布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一的组合或根据本公开的药物组合物是以硬明胶胶囊剂提供。它们通过生产如前所述的粉末混合物并且将其填充至成形的明胶盖中来制造。可以将助流剂和润滑剂如高度分散的二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或聚乙二醇作为固体添加到粉末混合物中。同样可以添加崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善摄入胶囊后药物的利用度。此外，如果需要或必要，可以将合适的粘合剂和/或着色剂添加到混合物。

162、在本发明的另一方面，布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一的组合或根据本公开的药物组合物包括在软明胶胶囊剂(sgc)中。sgc在通过胃肠道时溶解。它们主要由富含可变量的增塑剂如甘油或山梨聚糖的明胶构成。释放速率取决于sgc载体材料的具体配方。它们也适合于活性剂的持续释放。sgc对于水溶性差的活性剂的给药是特别有用的。

163、在本发明的另一方面，布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一的组合或根据本公开的药物组合物包括在咀嚼片或硬焦糖(hard caramel)中。在本文中，将该物质整合入片剂或焦糖的基质中。

164、在本发明的另一方面，本技术将根据本发明的药物组合配制成延迟制剂，即延迟释放布地奈德或5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一中的至少一种的制剂。它们也称为持续释放(sr)、延长释放(er、xr)或控制/连续释放(cr)形式。合适的制剂和载体是本领域技术人员已知的(kleinsorge(1995)retardformulierungen in dertherapie.leipzig,barth第8版)。最常见的是，将至少一种活性剂包埋在不溶性物质如丙烯酸类或几丁质等基质中。因此，活性剂必须通过基质中的孔口找到出路。在一些制剂中，在一侧上存在激光钻孔，与之相对的是多孔膜。胃液攻击该多孔膜，流入并推动活性剂通过对侧的钻孔。在其它制剂中，活性剂溶解在基质内部，在基质上溶胀并形成凝胶。然后通过凝胶的孔释放活性剂。其它实例包括耐胃液的特异性包衣片剂、含有在胶囊壳溶解后释放的活性剂的延迟丸剂的延迟胶囊剂、多单位丸剂系统(mup)、口腔渗透系统、共振、凝聚和微囊包封。通过使用此类延迟制剂，可以控制药物的释放位点及其药代动力学。例如，通常期望活性剂的剂型在到达肠的某一点之前不溶解。随着ph沿着通过肠的路径变化，溶解过程可以被设计为ph依赖性的。在治疗应用中，其中应促进活性剂通过肠粘膜的吸收以增加其生物利用度，可以优选不使用活性剂的盐而使用其中性形式。

165、在本发明的另一方面，本技术涉及布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一的组合或根据本公开的药物组合物，其在用于吸入给药的制剂中用于治疗下气道的慢性呼吸系统疾病。

166、对于有效的吸入治疗，有利的是布地奈德以及5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一、根据本公开的药物组合物或根据本公开的药物组合可以到达患者的肺泡。因此，粒径必须足够小以到达肺组织的气道的最低部分。用于药物活性剂的吸入应用的最佳吸入装置类别是所谓的筛网雾化器。在本技术的范围内，可以使用几乎所有本领域已知的筛网雾化器，从用于咳嗽和感冒或用于花哨目的的相当简单的一次性筛网雾化器到用于下气道的严重疾病或病况的临床治疗或家庭治疗的复杂高端的筛网雾化器。

167、合适的商购可得的筛网雾化器、喷射雾化器、超声雾化器、干粉吸入器和(加压的)计量吸入器包括但不限于parirapid、pari lcpari velox和pari veloxjunior(pari gmbh，starnberg，德国)，philips respironics i-neb和philips innospirego(koninklijke philips n.v.，eindhoven，荷兰)，venta--ir、opti-m-dose+筛网雾化吸入器mn-300/8、m-neb flow+和m-筛网雾化器mn-300/x(nebu-tec，eisenfeld，德国)，hcmed deepro hcm-86c和hcm860(hcmed innovations co.,ltd，台北，台湾，中国)，omron microair u22和u100(omron，kyoto，日本)，solo、ultra和pro(aerogen，galway，爱尔兰)，ktmed neplus ne-sm1(ktmed inc.，seoul，韩国)，vectura bayer breelibtm(bayer ag，leverkusen，德国)，vectura fox、mpv truma和smarty(mpv medical gmbh，kirchheim，德国)，mobi mesh(apex medical，新北市，台湾，中国)，b.well wn-114、th-134和th-135(b.wellswiss ag，widnau，瑞士)，babybelle asia bbu01(babybelle asia ltd.，香港，中国)，ca-mi kiwi以及其它(ca-mi sri，langhirano，意大利)，diagnosis pro mesh(diagnosiss.a.，波兰)，digio2(digio2international co.,ltd.，新北市，台湾，中国)，来福士air plus、aerocentre+、air 360+、air garden、airicu、air mask、airgel boy、airangel、airgel girl和air pro 4(feellife health inc.，深圳，中国)，hannox ma-02(hannox international corp.，台北，台湾，中国)，health and life hl100和hl100a(health&life co.,ltd.，新北市，台湾，中国)，honsun nb-810b(honsun co.,ltd.，南通，中国)，k-kn-9100(k-jump health co.,ltd.，新北市，台湾，中国)，microlife neb-800(microlife ag，widnau，瑞士)，ok biotech docspray(ok biotech co.,ltd.，hsinchucity，台湾，中国)，prodigy mini-(prodigy diabetes care,llc，charlotte，usa)，quatek nm211、ne203、ne320和ne403(big eagle holding ltd.，台北，台湾，中国)，simzonbm-1和nbm-2(simzo electronic technology ltd.，东莞，中国)，bbu01和bbu02(tai yu international manufactory ltd.，东莞，中国)，taidoc td-7001(taidoctechnology co.，新北市，台湾，中国)，和hiflo miniheart circulaire ii(westmed medical group，purchase，usa)，kejian(xuzhou kejian hi-tech co.,ltd.，徐州，中国)，ym-252、p&s-t45和p&s-360(tekceleo，valbonne，法国)，maxwell ys-31(maxwell india，jaipur，印度)，jln-mb001(kernmed，durmersheim，德国)。

168、优选的是带有雾化过程的压电激活的筛网雾化器或振动筛网雾化器。

169、因此，在本发明的另一方面，本技术涉及布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一的组合或根据本公开的药物组合物，用于吸入给药的制剂，其中所述吸入给药借助振动筛网雾化器来进行。

170、可以将筛网雾化器根据患者互动分为两组：连续模式装置和触发激活装置。在连续模式筛网雾化器中，将雾化的气雾剂连续地释放至吸嘴中并且患者吸入所提供的气雾剂。在触发激活装置中，仅在主动且深呼吸时释放一定量的气雾剂。这样，与使用连续模式装置相比，更大量的含有活性剂的气雾剂被吸入并且到达最低的气道。连续模式装置使大量的含有活性剂的气雾剂散失至周围环境中或者散失在上气道的通道上，这是因为气雾剂释放未连接至呼吸循环。

171、因此，触发激活的筛网雾化器是优选的，特别是振动筛网雾化器。

172、特别优选的是带有雾化过程的压电激活的触发激活的筛网雾化器。

173、优选的是筛网雾化器型号parirapid、philips respironics i-neb、philips innospire go、m-dose+筛网雾化吸入器mn-300/8、hcmed deepro hcm-86c和hcm860、omron microair u100、solo、ktmed neplus ne-sm1、vectura fox、vectura bayer breelibtm。

174、最优选的振动筛网雾化器型号为高端型号，如parirapid、pari velox、philips respironics i-neb、m-dose+筛网雾化吸入器mn-300/8、solo、vectura fox、vectura bayer breelibtm。

175、平均液滴尺寸通常以mmad(中位质量空气动力学直径(median mass aerodynamicdiameter))来表征。单个液滴尺寸称为mad(质量空气动力学直径)。该值表示雾化颗粒(液滴)的直径，在此处，分别有50％更小或更大。mmad>10μm的颗粒通常不会到达下气道，它们经常卡在咽喉里。mmad>5μm且<10μm的颗粒通常会到达支气管而不是肺泡。mmad在100nm与1μm之间的颗粒不会沉积在肺泡中并且立即被呼出。因此，最佳范围为mmad在1μm与5μm之间。最近的出版物甚至支持在3.0μm与4.0μm之间的更窄的范围(参见amirav等人(2010)jallergy clin immunol 25：1206-1211；haidl等人(2012)pneumologie 66：356-360)。

176、另一个普遍接受的质量参数是所生成的气雾剂中的直径在1μm至5μm范围内的颗粒的百分比(fpm；细颗粒质量)。fpm是颗粒分布的量度。其通过从所生成的气雾剂中的直径在<5μm范围内的颗粒的总百分比减去所生成的气雾剂中的直径在<1μm范围内的颗粒的百分比来计算(fpf；细颗粒分数)。

177、在本发明的另一方面，本技术还涉及生产根据本公开的气雾剂的方法，其包括以下步骤：

178、a)将0.1ml至5ml的含有布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一的组合和任选地至少一种药学上可接受的赋形剂的水性溶液填充至筛网雾化器的雾化室中，

179、b)以80khz至200khz的频率启动筛网雾化器的筛网的振动，并且

180、c)在筛网雾化器的筛网的与雾化室相对的一侧排出所生成的气雾剂。

181、振动筛网雾化器的振动频率通常在80khz至200khz、优选90khz至180khz、更优选100khz至160khz、最优选105khz至130khz的范围内(参见chen,the aerosol society：ddl2019；gardenshire等人(2017)a guide to aerosol delivery devices forrespiratory therapists，第4版)。

182、因此，前述方法也公开了所述振动频率范围。

183、因此，根据本公开的方法的特征在于所述水性溶液中包含的布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一的组合的至少80重量％、优选至少85重量％、最优选至少90重量％在所生成的气雾剂中雾化。

184、本发明的方法在使高百分比的药物活性剂在短时间内从所提供的水性溶液中雾化方面是特别有效的。这对于患者依从性是重要的特征。相当大的百分比的患者群体发现吸入过程不舒服、令人疲倦并且对体力要求较高。另一方面，患者的积极配合对于有效且有针对性的吸入应用至关重要。因此，期望在尽可能短的时间段内施加治疗上足够的量。令人惊讶的是，显示在三分钟的时间跨度内可以使水性溶液中提供的物质的95％雾化。这对于高的患者依从性是理想的时间跨度。

185、因此，根据本公开的方法的特征在于在筛网雾化器中启动雾化后三分钟期间产生至少80％、优选至少85％并且最优选至少90％的所生成的气雾剂。

186、虽然药物活性剂通常在单剂量容器中提供以用于每个雾化程序，但是雾化器和/或吸嘴可以在特定时间段内使用并且需要以特定间隔更换。默认情况下，建议在每次雾化后清洁雾化器和吸嘴。但是在此不能合理地认为患者依从性是理所当然的。但是，即使在细致的清洁之后，在雾化室、出口和/或吸嘴中也总会存在一些气雾剂的沉积物。由于气雾剂是由水性溶液产生的，因此这些沉积物具有产生可能会污染吸入的气雾剂的细菌生物负载的风险。沉积物还可能会堵塞筛网雾化器的筛网膜中的孔。通常，雾化器和/或吸嘴应当每一周或每两周更换一次。因此，将药物和雾化器作为组合产品来提供是方便的。

187、因此，在本发明的另一方面，本技术还涉及一种试剂盒，其包括筛网雾化器和具有水性溶液的药学上可接受的容器，该水性溶液包含有效量的布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一的组合和任选地至少一种药学上可接受的赋形剂。

188、在替代的试剂盒中，布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一的组合或根据本公开的药物组合物不是以水性溶液的形式提供，而是在两个分开的容器中提供，一个用于活性剂的固体形式，并且另一个用于水性溶液。最终的水性溶液是通过将活性剂溶解于最终溶液中来新鲜制备的。随后将最终水性溶液填充至筛网雾化器的雾化室中。这两个容器可以是完全分开的容器，例如两个小瓶，或例如双室小瓶。为了溶解活性剂，例如，将两个腔室之间的膜穿孔以允许两个腔室的内容物的混合。

189、因此，本技术还公开了一种试剂盒，其包括筛网雾化器、装有注射用水或生理盐水的第一药学上可接受的容器和装有有效剂量的固体形式的布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一或根据本公开的药物组合物的第二药学上可接受的容器，其中第一药学上可接受的容器和/或第二药学上可接受的容器中包含任选地至少一种药学上可接受的赋形剂。

190、借助吸嘴将通过根据本公开的方法生成的气雾剂给药或自行给药。可选地，此类吸嘴可另外包括在前述的试剂盒中。

191、借助配备有注射针的注射器将所提供的水性溶液或最终水性溶液转移至筛网雾化器的雾化室中是常见的手段。首先，将水性溶液吸入注射器，然后注射入雾化室。可选地，此类注射器和/或注射针可另外包括在前述的试剂盒中。在没有限制的情况下，可以使用由聚乙烯、聚丙烯或环状烯烃共聚物制成的典型的注射器，并且不锈钢注射针的典型规格将在14至27的范围内。

192、在本发明的又一方面，公开了布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一的组合或根据本发明的药物组合物，其中所述物质、组合物或组合以脂质体、胶束、多层囊泡或环糊精复合物的形式施用。

193、在本发明的又一方面，本技术涉及作为液体剂型的布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一的组合或根据本公开的药物组合物。

194、本技术还公开了布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一的组合或根据本公开的药物组合物以静脉内注射溶液、动脉内注射溶液或腹膜内注射溶液的形式的肠胃外给药。

195、这些液体剂型包括溶液剂、混悬剂和乳剂。实例为用于肠胃外注射剂的水和水/丙二醇溶液，或对于口服溶液、混悬剂和乳剂添加甜味剂或遮光剂。

196、这些液体剂型可存储于小瓶、iv袋、安瓿、药筒和预填充注射器中。合适的赋形剂包括增溶剂、稳定剂、缓冲剂、张度调节剂、增量剂、粘度增强剂/粘度降低剂、表面活性剂、螯合剂和佐剂。

197、在本发明的又一方面，公开了布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一的组合或根据本发明的药物组合物，其中所述组合或所述组合物配制为冻干剂。冻干剂可用注射用水或生理盐水或水/乙醇溶液复溶，然后通过注射给药。

198、静脉内注射的典型应用形式包括输液泵、皮下注射针、滴注器、外周插管(外周静脉导管)和压力袋。

199、通常，优选水性溶液或生理盐水溶液。在根据本公开的药剂难溶的情况下，也可以使用乙醇或乙醇/水混合物。

200、其它合适的液体剂型为滴剂、凝胶和水凝胶。

201、凝胶是一种胶体，其中固体分散相与流体连续相结合形成网络得到粘性半刚性溶胶。凝胶特性的范围为从柔软且脆弱至坚硬且坚韧。将它们定义为大幅稀释的交联体系，其在稳态下不表现出流动。按重量计算，凝胶主要是液体，但是它们由于液体中的三维交联网络而表现为类似于固体。正是流体内的交联赋予凝胶稠度并且有助于粘合。凝胶是液体分子在固体介质内的分散体。

202、水凝胶是亲水性聚合物链的网络，有时发现是其中水为分散介质的胶体凝胶。亲水性聚合物链通过交联结合在一起得到三维固体。由于内在的交联，水凝胶网络的结构完整性不会因为高浓度的水而溶解。水凝胶是高吸收性的(它们可以包含超过90％的水)天然或合成的聚合物网络。由于其显著的水含量，水凝胶还具有与天然组织非常相似的柔韧度。在药物中，水凝胶可以包封化学体系，其在受到外部因素例如ph的变化的刺激时可能会导致特定的药物活性剂释放至环境中，在大多数情况下通过凝胶-溶胶转变为液态。

203、合适的凝胶形成剂可选自包括但不限于以下的组：琼脂、藻胶、海藻酸、膨润土、卡波姆(carbomer)、角叉菜胶、锂蒙脱石、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆钠。

204、在本发明的又一方面，本技术涉及作为舌下片剂制剂的布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一的组合或根据本公开的药物组合物。

205、与口服药物递送相比，舌下药物递送可以是一种替代方案，这是因为舌下给药的剂型绕过肝脏代谢。对于一些药物、尤其是用于治疗急性病症的那些，通常需要药理效果的快速起效。舌下片崩解迅速，并且存在的少量唾液通常足以实现剂型的崩解以及更好的溶出和提高的生物利用度。

206、药物必须具有足够的亲脂性从而能够通过脂质双层进行分配，但是不能过于亲脂以至于一旦其进入脂质双层就不会再分配出来。根据吸收的扩散模型，通过脂质双层的通量与浓度梯度成正比。因此，较低的唾液溶解度导致较低的吸收率，反之亦然。通常，配制为用于舌下的药物应当理想地具有小于500的分子量以促进其扩散。口腔具有在5.0至7.0之间的窄ph范围。在配制可电离药物期间包含合适的缓冲剂使得可以控制水性唾液的ph。

207、为了避免药物的可能令人不快的味道或气味，需要掩味。甜味剂、调味剂和其它掩味剂是必不可少的组分。糖类赋形剂快速溶解在唾液中并且产生溶解吸热。它们在口中产生令人愉悦的感觉并且最适合与其它调味剂一起用于舌下片。

208、制造舌下片剂的典型技术包括直接压缩、压缩成型、冷冻干燥和热熔挤出(khan等人(2017)j pharmaceut res 16：257-267)。

209、当避免吞咽时，借助舌下片剂给药药物活性剂还可局部地到达咽部/喉部。药物活性剂的吸收很大一部分经由咽部粘膜发生。

210、对于含有布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一的组合或根据本发明使用的根据本公开的药物组合物的局部应用，霜剂、乳剂、洗剂、凝胶剂、水凝胶剂、糊剂、散剂、软膏剂、搽剂、膜剂、脂质体、皮肤贴剂、透皮贴剂、透皮喷雾剂或混悬剂是适合的。

211、渗透促进剂通常用于局部剂型。合适的渗透促进剂包括本领域已知的所有药学上可接受的渗透促进剂，例如但不限于，氮酮类，例如月桂氮卓酮、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮；亚砜类，例如二甲基亚砜、dmac、dmf；吡咯烷酮类，例如2-吡咯烷酮、n-甲基-2-吡咯烷酮；醇类，例如乙醇、1,2-丙二醇或癸醇；二醇类，例如丙二醇、二甘醇、四甘醇；脂肪酸类，例如油酸、月桂酸、月桂基硫酸钠、肉豆蔻酸、异丙基肉豆蔻酸、癸酸；非离子表面活性剂，例如聚氧乙烯-2-油基醚、聚氧乙烯-2-硬脂基醚；萜烯类；萜类；噁唑烷酮类；尿素；神经酰胺类似物、氮酮类似物、薄荷醇衍生物、醚化衍生物、酯化衍生物、转卡巴姆(transkarbams)、氨基甲酸盐、txa衍生物、ddaip(2-(二甲基氨基)丙酸十二烷基酯)、ddak、天然精油(所有这些列于chen等人(2014)asian j.pharm.sc.9,51-64)；柠檬酸酯，例如柠檬酸三乙酯；疏水蛋白多肽；α-没药醇；二甲基异山梨醇(dmi)；乙氧基二甘醇。优选1,2-丙二醇。

212、适用于局部应用的防腐剂的典型实例是例如苯甲酸苄酯；苯甲酸；苯甲醇；苯扎氯铵；n-十六烷基-n-n-三甲基溴化铵(cetrimid，merck)；氯己定；氯丁醇；氯甲酚；咪唑烷基脲；尼泊金酯类，如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯或尼泊金丁酯、尼泊金甲酯钠、尼泊金丙酯钠；山梨酸钾；苯甲酸钠；丙酸钠；苯酚；苯氧乙醇；苯乙醇；乙酸苯汞；硼酸苯汞；硝酸苯汞；山梨酸或硫柳汞(甲基汞硫代水杨酸钠)。优选尼泊金甲酯、尼泊金丙酯以及尼泊金甲酯钠和尼泊金丙酯钠。

213、特别优选在局部剂型中添加抗氧化剂。抗氧化剂的合适实例包括焦亚硫酸钠、α-生育酚、抗坏血酸、马来酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、富马酸或没食子酸丙酯。优选使用焦亚硫酸钠。

214、用于局部剂型的合适的ph调节剂是例如氢氧化钠、盐酸、缓冲物质如磷酸二氢钠或磷酸氢二钠。

215、霜剂制剂还可以含有其它赋形剂和添加剂，如加脂剂、溶剂、稠度增强剂或助水溶物，用于改善流动特征。在本文中，混合物中可以存在来自同一组添加剂或赋形剂的单一物质以及几种物质。

216、为了生产含有根据本发明的药物组合的栓剂剂型，首先将具有低熔点的蜡以及脂肪酸甘油酯类如可可脂的混合物熔融，然后在搅拌或其它混合方法下将布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐均匀地分散。将熔融的均匀混合物转移到合适的模具中，然后冷却直到凝固。

217、局部应用的特定形式是灌肠剂。灌肠剂(enema)(灌肠剂(clyster))是将医用流体注射到直肠的下肠中。对于根据本公开的药物组合，它们可以用于治疗炎性肠病。含有布地奈德的灌肠剂可以用分散性片剂和直肠混悬剂溶液(灌肠剂)来制造。分散性片剂可以包含以下赋形剂：无水乳糖、核黄素磷酸钠、乳糖一水合物、聚维酮、胶体无水二氧化硅和硬脂酸镁。载体可以包含氯化钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和纯净水。5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一可以混合到布地奈德灌肠剂的分散性片剂中或经由另一剂型伴随给药。优选i型5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐。

218、局部应用的另一种具体形式是直肠泡沫，特别是在炎性肠病的治疗中。它们是栓剂或灌肠剂的替代物。因此，可以避免或至少减轻糖皮质激素疗法中不希望的全身副作用。布地奈德的直肠泡沫的组合物包含鲸蜡醇、柠檬酸一水合物、依地酸二钠、聚乙二醇硬脂基醚、乳化蜡、聚氧乙烯(10)硬脂基醚、丙二醇和纯净水。作为直肠应用的推进剂，可以使用丁烷、异丁烷、丙烷或其混合物(参见budenofalk 2mg/dose rectal foam-summary of product characteristics(smpc)-(emc)(medicines.org.uk)，截至2021年10月7日)。5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一可以混合到布地奈德直肠泡沫中或经由另一剂型伴随给药。

219、令人惊讶的是，可以表明，根据本发明的药物组合的伴随给药不仅表现出一般的超可加效果，还在测试的整个固定比率的大范围内表现出该效果。(参见实施例1和2)。

220、此处的术语“比率”或“固定比率”是指与所用的单位无关的两种组分之间的任何一种比率。此类比率对于重量、重量％、浓度规格和药物领域中任何其它可行的单位都是有效的。因此，例如，1:10的布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药理学上可接受的盐之一的比率可以例如实施为1mg：10mg，1mg/kg：10mg/kg，1mm/10mm或1％：10％或任何其它单位，只要该比率本身为1:10即可。

221、本专利申请还涉及布地奈德减量剂或包含5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一、水合物和溶剂化物与布地奈德的相应药物组合，用于预防和/或治疗通常用布地奈德治疗的病况或疾病，其中与单独用布地奈德的相应治疗相比，显著改善了预防和/或治疗的功效。

222、此外，根据本发明的药物组合因此可以用于预防和/或治疗通常用布地奈德治疗的病况或疾病，其中组分可以以任何比率使用。

223、然而，为了得到待治疗的医学适应症的最佳效果，应当从实用性的观点考虑布地奈德的效力、应用形式和比率的可行性，后者特别用于维持患者的依从性。

224、因此，根据本发明的药物组合可以用于预防和/或治疗通常用布地奈德治疗的病况或疾病，其中布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一可以优选以1：10至1：50,000，更优选以1：15至1：10,000，还更优选以1：20至1：5,000，最优选以1：30至1：2,500的任何比率使用。

225、以下提供了一些可能的组合和相应的比率，然而根据本发明的药物组合不限于这些实例。

226、根据应用形式、待治疗的适应症和患者个人风险情况，用于口服应用的布地奈德例如在严重和急性病例中以高达9mg/d的剂量给药，而在慢性病况中的典型维持剂量为6mg/d。5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐已被证明是非常安全的，然而，由于依从性原因，在例如片剂或胶囊剂的情况下，剂量不应当超过10g/d。

227、因此，根据本发明的药物组合可以用于预防和/或治疗通常用布地奈德治疗的病况或疾病，其中布地奈德口服给药，其特征在于在严重急性病例中，布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的比率为1：10至1：10,000，优选1：15至1：5,000，更优选1：20至1：2,000，最优选1：30至1：1,000，并且其特征在于在慢性病例中用于维持剂量时，布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的比率为1：15至1：10,000，优选1：20至1：5,000，更优选1：30至1：2,000，最优选1：50至1：1,000。

228、因此，根据本发明的药物组合可以用于预防和/或治疗通常用布地奈德治疗的病况或疾病，其中根据本发明的药物组合经由吸入给药，其特征在于在严重急性病例中，布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的比率为1：30至1：2,000，优选1：50至1：1,000，更优选1：100至1：500，最优选1：100至1：200，并且其特征在于在慢性病例中用于维持剂量时，布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的比率为1：25至1：2,000，优选1：30至1：1,000，更优选1：50至1：500，最优选1：100至1：200。

229、因此，根据本发明的药物组合可以用于预防和/或治疗通常用布地奈德治疗的病况或疾病，其中根据本发明的药物组合经由直肠泡沫给药，其特征在于在慢性病例中用于维持剂量时，布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的比率为1：25至1：5,000，优选1：40至1：2,000，更优选1：50至1：1,000，最优选1：100至1：500。

230、然而，在液体应用的情况下，可以给予更高的剂量和/或量，而不会对患者的依从性产生负面影响。

231、由于本发明的药物组合的超可加性，布地奈德的剂量可以根据个体患者、适应症和所用组分的比率而减少。在一些情况下，随时间调整剂量和比率是获得最佳结果所必需的。

232、因此，与单独给予布地奈德时的剂量相比，本发明的药物组合中的布地奈德的剂量可以减少至80％、优选50％、最优选20％。

233、因此，本技术涉及5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一，用作预防和/或治疗通常用布地奈德治疗的病况的布地奈德减量剂，其特征在于可以显著减少布地奈德的剂量。此类显著减少意指布地奈德的剂量减少至原始剂量的80％，优选50％，最优选20％。

234、本专利申请还涉及包含5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐与布地奈德的药物组合，用于预防和/或治疗通常用布地奈德治疗的病况或疾病，其中与单独用布地奈德的相应治疗相比，可以显著减少布地奈德的剂量。此类显著减少意指布地奈德的剂量减少至原始剂量的80％，优选50％，最优选20％。

235、在另一方面，本发明涉及一种治疗方法，其中将有效剂量的布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一的组合或根据本公开的药物组合物给药至需要其的患者。

236、本公开同样涉及5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一、水合物或溶剂化物，其用于治疗和/或预防受试者的慢性炎性疾病的方法，其中所述方法包括向受试者给予有效量的5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一、水合物或溶剂化物，并且伴随或随后给与有效量的布地奈德或其药学上可接受的盐之一。

237、本公开同样涉及5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一、水合物或溶剂化物，其用于治疗和/或预防受试者的慢性炎性疾病的方法，其中所述方法包括向受试者给予有效量的5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一、水合物或溶剂化物，并且伴随或随后给予有效量的布地奈德或其药学上可接受的盐之一，其中5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮为钠盐。

238、本公开同样涉及5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一、水合物或溶剂化物，其用于治疗和/或预防受试者的慢性炎性疾病的方法，其中所述方法包括向受试者给予有效量的布地奈德或其药学上可接受的盐之一，并且伴随或随后给予有效量的5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一、水合物或溶剂化物。

239、本公开同样涉及5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一、水合物或溶剂化物，其用于治疗和/或预防受试者的慢性炎性疾病的方法，其中所述方法包括向受试者给予有效量的布地奈德或其药学上可接受的盐之一，并且伴随或随后给予有效量的5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐之一、水合物或溶剂化物，其中5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮为钠盐。

240、实施例

241、实施例1：布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的组合在体外细胞系统中的效果

242、测试了布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的不同组合在细胞系统中与二者的单一物质相比是否显示出对细胞因子释放的超可加效果。将从不同人类供体汇集的cd19+b细胞和pbmc(外周血单核细胞)共培养。用α-igm和tcr(t细胞受体)配体(0.001x)刺激它们。在96孔板中培养b细胞直到汇合，随后加入pbmc。申请人提供了布地奈德与i型5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐。在dmso中准备布地奈德并且在pbs(磷酸盐缓冲盐水)中准备5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐。在刺激前1小时以指定浓度加入它们，并在培养中保持72小时。每个板包含阳性和阴性对照(未刺激的细胞)以及载体对照(缓冲溶液)。直接elisa(酶联免疫吸附测定)用于测量细胞因子水平。使用捕获elisa将来自上清液的可溶性因子定量。

243、通过alamarblue染色监测两种物质的明显细胞毒性作用42小时。在此期间，没有观察到任何物质或组合的细胞毒性作用(数据未示出)。

244、测试了以下浓度和组合：

245、a)作为单一物质的5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐：

246、1mm–0.5mm–0.25mm–0.125mm

247、b)作为单一物质的布地奈德：

248、5nm–2.5nm–1.25nm–0.625nm

249、c)组合：

250、1mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐+5nm布地奈德

251、1mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐+2.5nm布地奈德

252、1mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐+1.25nm布地奈德

253、1mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐+0.625nm布地奈德

254、0.5mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐+5nm布地奈德

255、0.5mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐+2.5nm布地奈德

256、0.5mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐+1.25nm布地奈德

257、0.5mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐+0.625nm布地奈德

258、0.25mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐+5nm布地奈德

259、0.25mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐+2.5nm布地奈德

260、0.25mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐+1.25nm布地奈德

261、0.25mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐+0.625nm布地奈德

262、0.125mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐+5nm布地奈德

263、0.125mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐+2.5nm布地奈德

264、0.125mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐+1.25nm布地奈德

265、0.125mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐+0.625nm布地奈德

266、确定了以下细胞因子：

267、stnf-α(可溶性肿瘤坏死因子α)

268、sil-6(可溶性白细胞介素6)

269、sil-2(可溶性白细胞介素2)

270、一式三份进行细胞因子测量，然后取平均值并除以载体对照样品的平均值以得到比率，然后将该比率进行log10转换。

271、a)对于stnf-α，0.5mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐、四种浓度的布地奈德和相应组合的结果如图1a所示。

272、对于stnf-α，1mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐、四种浓度的布地奈德和相应组合的结果如图1b所示。

273、b)对于sil-6，0.5mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐、四种浓度的布地奈德和相应组合的结果如图3a所示。

274、对于sil-6，1mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐、四种浓度的布地奈德和相应组合的结果如图3b所示。

275、c)对于sil-2，0.5mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐、四种浓度的布地奈德和相应组合的结果如图5a所示。

276、对于sil-2，1mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐、四种浓度的布地奈德和相应组合的结果如图5b所示。

277、细胞因子释放的相应减少表示为平均值±sem(n＝3)。用非配对学生t检验进行统计。比较了布地奈德浓度和与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的相应组合的结果。

278、a)对于stnf-α，在与0.5mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的组中，4种组合中的3种显示出显著减少，并且在与1mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的组中，4种组合中的4种显示出显著减少。

279、b)对于sil-6，在与0.5mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的组中，4种组合中的4种显示出显著减少，并且在与1mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的组中，4种组合中的4种显示出显著减少。

280、c)对于sil-2，在与0.5mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的组中，4种组合中的3种显示出显著减少，并且在与1mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的组中，4种组合中的4种显示出显著减少。

281、这些结果表明，加入有效浓度的5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐能够显著增加由糖皮质激素布地奈德诱导的促炎细胞因子释放的减少。因此，加入5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐能够增强布地奈德的抗炎作用。此外，这可以被视为5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐可以用作糖皮质激素减量剂的证据。因此，可以合理假设布地奈德与5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的组合疗法可以抑制或至少显著减少长期糖皮质激素疗法的不良副作用。

282、实施例2：用于可加性效果的compusyn软件证实了对于5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐和布地奈德的组合的超可加效果

283、如前所述，用于可加性效果的compusyn软件模型(www.combosyn.com)是一种用于评价生物系统中两种物质的可加性效果的计算机调制(computer modulation)。通过数学变换，实施例1的各药物组合的结果与两种单一物质的结果相关。为了该目的，将实施例1的结果去对数。

284、对于所有测试的药物组合制作fa/ci图(非恒定比率)

285、横坐标显示分数效果(fa)，即用0和1之间的值表示5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐与布地奈德的各药物组合对促炎细胞因子释放的相对抑制，其中1表示100％抑制且0表示无抑制。纵坐标显示通过compusyn软件计算的组合指数(ci)，其中值1表示可加性，值<1表示超可加性，并且值>1表示次可加性、无效果或拮抗。值越接近0则超可加效果越突出。

286、图2示出所有16种组合显示出对stnf-α释放的显著的超可加效果。该计算机评价证实了实施例1a)的评价结果。

287、图4示出12种组合显示出对sil-6释放的显著的超可加效果，1种组合显示出可加效果并且3种组合显示出次可加效果。该计算机评价证实了实施例1b)的评价结果。

288、图6示出所有16种组合显示出对sil-2释放的显著的超可加效果。该计算机评价证实了实施例1c)的评价结果。

289、附图

290、l：5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

291、b：布地奈德

292、*：p<0.05；**：p<0.01***：p<0.001

293、图1：

294、a：对于减少stnf-α的释放的柱状图：

295、0.5mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

296、5nm布地奈德

297、5nm布地奈德+0.5mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

298、2.5nm布地奈德

299、2.5nm布地奈德+0.5mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

300、1.25μm布地奈德

301、1.25nm布地奈德+0.5mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

302、0.625nm布地奈德

303、0.625nm布地奈德+0.5mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

304、b：对于减少stnf-α的释放的柱状图：

305、1mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

306、5nm布地奈德

307、5nm布地奈德+1mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

308、2.5nm布地奈德

309、2.5nm布地奈德+1mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

310、1.25μm布地奈德

311、1.25nm布地奈德+1mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

312、0.625nm布地奈德

313、0.625nm布地奈德+1mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

314、图2

315、对于stnf-α的实施例1的结果的fa/ci图，用compusyn软件生成

316、fa：分数效果

317、ci：组合指数

318、图3:

319、a：对于减少sil-6的释放的柱状图：

320、0.5mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

321、5nm布地奈德

322、5nm布地奈德+0.5mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

323、2.5nm布地奈德

324、2.5nm布地奈德+0.5mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

325、1.25μm布地奈德

326、1.25nm布地奈德+0.5mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

327、0.625nm布地奈德

328、0.625nm布地奈德+0.5mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

329、b：对于减少sil-6的释放的柱状图：

330、1mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

331、5nm布地奈德

332、5nm布地奈德+1mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

333、2.5nm布地奈德

334、2.5nm布地奈德+1mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

335、1.25μm布地奈德

336、1.25nm布地奈德+1mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

337、0.625nm布地奈德

338、0.625nm布地奈德+1mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

339、图4

340、对于sil-6的实施例1的结果的fa/ci图，用compusyn软件生成

341、fa：分数效果

342、ci：组合指数

343、图5

344、a：对于减少sil-2的释放的柱状图：

345、0.5mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

346、5nm布地奈德

347、5nm布地奈德+0.5mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

348、2.5nm布地奈德

349、2.5nm布地奈德+0.5mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

350、1.25μm布地奈德

351、1.25nm布地奈德+0.5mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

352、0.625nm布地奈德

353、0.625nm布地奈德+0.5mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

354、b：对于减少sil-2的释放的柱状图：

355、1mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

356、5nm布地奈德

357、5nm布地奈德+1mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

358、2.5nm布地奈德

359、2.5nm布地奈德+1mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

360、1.25μm布地奈德

361、1.25nm布地奈德+1mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

362、0.625nm布地奈德

363、0.625nm布地奈德+1mm 5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

364、图6

365、对于sil-2的实施例1的结果的fa/ci图，用compusyn软件生成

366、fa：分数效果

367、ci：组合指数