一种兼顾硬脑膜封堵和促进创伤性脑损伤修复的自胶黏粉末及其制备方法和用途

本发明涉及一种治疗创伤性脑损伤的组合物。

背景技术：

1、战争、交通和疾病造成的创伤性脑损伤(tbi)是一个全球公共卫生问题，全球每年有超过1000万人住院或死于tbi。对于严重的tbi，为了防止脑脊液(csf)泄漏并降低颅内感染的风险，通常使用开颅术来切除血肿和减压，重点是修复硬脑膜缺陷。此外，由于缺乏适当的基质桥接，脑损伤周围区域的激活星形胶质细胞和发育不良形成的胶质瘢痕使tbi后的脑组织再生和神经恢复变得极其困难。许多临床前研究都使用水凝胶作为tbi修复的支架，因为水凝胶可以模仿脑组织的粘弹性特性，并通过填充病变腔来促进受损脑组织的修复。

2、自凝胶粉末粘合剂是一种新型的生物材料，它能够在与湿组织接触时迅速吸收水分形成水凝胶，从而实现对湿组织的强粘附。这种材料在生物医学领域具有广泛的应用前景，特别是在需要快速止血和促进伤口愈合的场合。例如有文献报道，一种聚乙烯亚胺/聚丙烯酸/季铵化壳聚糖(pei/paa/qcs)粉状粘合剂止血材料和伤口敷料(xin peng，ultrafast self-gelling and wet adhesive powder for acutehemostasis and woundhealing，advancedfunctionalmaterials，17june 2021)。能够迅速吸收大量血液，浓缩凝血因子，并在水合后4秒内原位形成粘性水凝胶，形成耐压物理屏障，从而实现快速有效的止血。此外，自结胶粉末粘合剂可以渗透到相互连接的孔隙中或填充粗糙的表面，表现出即时密封和再生性能。一方面，粘合剂粉末被填充到脑缺陷腔中，并通过快速吸水组装成凝胶，作为仿生细胞外基质(ecm)材料，在腔中提供机械支持和细胞招募。另一方面，粉末粘合剂通过机械互锁覆盖组织表面，以建立强大的粘合剂界面，作为粘附和密封硬脑膜缺陷的物理屏障。与传统粘合剂相比，自凝胶粉末粘合剂易于制备，在水合后可以快速将粉末转化为粘性水凝胶，这有助于以不规则的形状填充受损的腔体，减少急性出血，并在组织表面建立稳定持久的物理屏障。粉末粘合剂有利的微孔隙度可以增强组织修复过程中的细胞迁移和血管浸润，这有利于神经再生的实现。

3、传统水凝胶用于创伤性颅脑损伤修复的缺点仍然很明显，例如比表面积小，吸水性差，这影响了密封性能和止血效率，纳米级孔隙度限制了营养物质的运输，限制了再生能力。

4、此外，粉末粘合剂虽然能够解决水凝胶的一些缺点，但也存在一些问题，在体液冲洗期间很容易分散，相对较弱的机械强度和组织附着力差不能有效防止脑脊液泄漏，很难形成完整的硬脑膜闭合。此外，缺乏生物活性以及大脑ecm成分和结构不匹配进一步限制了脑组织的再生，内源性修复有限。因此，有必要合理设计具有改进密封和再生能力的自结胶粉末粘合剂，以应对这些挑战。

5、申请号202110993194.x，发明名称：用于关节软骨修复的近红外响应透明质酸水凝胶及其制备方法，公开了一种用于关节软骨修复的近红外响应透明质酸水凝胶及其制备方法，该水凝胶以偶氮苯衍生物修饰的透明质酸和环糊精衍生物修饰的透明质酸为原料按质量比为1：1经交联反应而成，偶氮苯衍生物为采用长烷基链修饰的四邻甲氧基取代偶氮苯，环糊精衍生物为采用己二胺基修饰的环糊精。将偶氮苯衍生物修饰的透明质酸和环糊精衍生物修饰的透明质酸按比例溶解，将两种溶液混合均匀，静置或超声成胶即可。该水凝胶具有基于非共价交联水凝胶的自愈合性和可注射性，并可在近红外光的刺激下发生部分凝胶-溶胶转变，使凝胶表面发生交联网络密度的降低形成水化层，这种基于近红外光响应的力学及水化层的形成，使之将在软骨修复领域具有潜在的意义。该专利是将偶氮苯功能化的透明质酸、环糊精功能化的透明质酸制备成凝胶，用于光刺激形成水化层增加关节润滑，给药方式是关节腔给药。

6、目前尚无文献报道将偶氮苯功能化的透明质酸、环糊精功能化的透明质酸用于治疗创伤性脑损伤。

技术实现思路

1、本发明的技术方案是提供了一种治疗创伤性脑损伤的组合物及其制备方法和用途。

2、本发明提供了一种治疗创伤性脑损伤的组合物，它是由下述重量配比的原料制备而成：

3、偶氮苯功能化的透明质酸(mazo-ha)1-3份、环糊精功能化的透明质酸(cd-ha)1-3份、ⅰ型胶原蛋白1-3份。

4、进一步优选地，它是由下述重量配比的原料制备而成：

5、偶氮苯功能化的透明质酸(mazo-ha)1份、环糊精功能化的透明质酸(cd-ha)1份、ⅰ型胶原蛋白1份。

6、本发明组合物是将偶氮苯功能化的透明质酸、环糊精功能化的透明质酸溶解于ⅰ型胶原蛋白溶液中，冰浴调节ph到7-9，置于37℃培养箱中孵育，待组装成凝胶后，冻干、粉碎即得粉末粘合剂。

7、进一步优选地，所述的ph值为7.4。

8、本发明组合物是将粉末分别粉碎至内在尺寸50-100um、200-300um，再将两种尺寸的粉末复配，配伍重量配比为：1-3：1。

9、两种尺寸的粉末的重量配比为：1：1。

10、本发明还提供了一种所述的治疗创伤性脑损伤的组合物的制备方法，它包括如下步骤：

11、a、称取各重量配比的原料；

12、b、将偶氮苯功能化的透明质酸、环糊精功能化的透明质酸溶解于ⅰ型胶原蛋白溶液中，冰浴调节ph到7-9，置于37℃培养箱中孵育，待组装成凝胶后，冻干、粉碎即得粉末粘合剂。

13、其中，所述的ph值为7.4；所述的粉碎方法为：为粉碎至内在尺寸50-100um、200-300um，再将两种尺寸的粉末复配，配伍重量比例为：1-3：1。

14、其中，粒径尺寸是通过网筛方式获得的。

15、本发明提供了所述的组合物在制备治疗创伤性脑损伤的外用药物中的用途。

16、所述的组合物在制备具有兼顾硬脑膜封堵和促进创伤性脑损伤修复的自胶黏粉末中的用途。

17、本发明所述的自胶黏粉末是一种特殊的材料，它能够在与湿组织接触时迅速形成粘接，具有快速凝胶化的能力。这种粉末通常由具有强物理相互作用的聚合物组成，能够在极短的时间内吸收界面水，在原位形成物理交联的水凝胶。

18、在潮湿的条件下，本发明粉末通过物理或化学相互作用诱导凝胶化，形成粘合剂。然而，当长时间暴露在水环境中时，凝胶可能会因失去粘结强度而分解，失去其粘合性能。基于宿主-客人相互作用的超分子策略引入了可逆键合方法，为促进粘附和调节内聚力提供了潜在的解决方案。由于硬脑膜是由高度定向的胶原组织构成的，本发明使用i型胶原蛋白(col)特别适合作为3d支架材料使用，因为它可以自组装成纤维凝胶，并具有出色的生物活性。此外，透明质酸(ha)是参与神经发育和功能调节的神经细胞ecm的主要组成部分，包含许多高反应性官能团。这促进了各种化学修饰，以形成多种功能衍生物，使其成为在神经组织工程中模仿ecm微环境的理想选择。

19、本发明针对严重tbi时，脑脊液泄露造成颅内感染和缺损部位组织再生修复问题，提出一种解决办法-通过在脑缺陷腔中植入桥接支架来建立神经生长的诱导微环境，然后密封或修复硬脑膜缺陷，可以改善tbi的治疗效果。

20、本发明通过在脑缺陷腔中植入桥接支架来建立神经生长的诱导微环境，然后密封或修复硬脑膜缺陷，可以改善tbi的治疗效果。本发明开发了一种由高生物活性生物仿生基质(分别用环糊精和偶氮苯修饰的ha以及col)组成的自组装粉末粘合剂。该粉末粘合剂具有自凝胶、快速止血特性和生物活性。它能迅速吸收渗出的血液，并在数秒内发生胶原自组装、主客体相互作用、环糊精/芳香族残基相互作用等多种超分子相互作用，立即在缺损部位形成粘附屏障，牢牢封闭出血部位，不仅能形成稳定的物理屏障抵御血压，还能创造有利的微环境促进创伤性脑损伤腔内的组织再生。经过深入探索，这种粉末粘合剂在活体出血模型中显示出良好的止血性能，在大鼠和兔子的活体硬脑膜密封实验中有效防止csf渗漏，同时还能改善创伤性脑损伤后的血管生成、神经再生和功能恢复。这种易于制备、使用方便的粉末粘合剂显示出体内组织修复的潜力，将启发新型生物材料的设计，为组织再生和创伤修复的临床治疗提供便利条件。