FYN作为脆性X综合征药物靶点和Motesanib在预防和/或治疗脆性X综合征中的应用的制作方法

本发明涉及fyn作为脆性x综合征药物靶点和motesanib在预防或治疗脆性x综合征中的应用，尤其涉及fyn作为药物靶点在筛选预防和/或治疗脆性x综合征的药物中的应用和motesanib在制备预防和/或治疗脆性x综合征的药物中的应用，属于生物医药领域。

背景技术：

1、脆性x综合征(fragile x syndrome,fxs)是引起遗传性智力低下和孤独症谱系障碍最常见的单基因病，约占x连锁遗传智力障碍疾病一半，发病率仅次于唐氏综合征。fxs致病原因fmr1基因5’非编码区cgg重复序列超过200且超甲基化，使fmr1(fragile x mentalretardation)基因转录沉默，导致fmr1编码的fmrp蛋白减少或丢失，fmrp通过对靶基因的翻译抑制在脑中发挥重要功能。fmrp缺失将会引起突触蛋白翻译过量，严重影响突触生成和功能维持，造成智力发育缓慢和认知障碍。目前，fxs只能因症治疗，探索其发病机制及寻找药物治疗新靶点对人口健康意义重大。无任何经fda批准的有效治疗药物，因而探索脆性x综合征发病机制及寻找药物治疗靶点是基础及临床研究急需解决的问题。

2、fyn属于src家族非受体型酪氨酸激酶，作为与多个突触蛋白相互作用的分子枢纽，fyn控制突触发育和可塑性主要的信号通路，参与维持正常的学习记忆，在果蝇中fyn有唯一的同源基因src64b(为了方便阅读本发明后续用fyn代替)。

3、motesanib(莫替沙尼)，是一种有效的vegfr1/2/3的atp竞争性抑制剂，其化学结构式如式1所示，其分子式为c22h23n5o，分子量为373.45。当前没有将motesanib其用作fyn抑制剂及脆性x综合征的报道。

4、

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于fyn作为药物靶点在筛选预防和/或治疗脆性x综合征的药物中的应用和motesanib在制备预防和/或治疗脆性x综合征的药物中的应用，以期帮助克服当前缺乏有效药物预防和/或治疗脆性x综合征的问题。

2、为了解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：

3、fyn在作为脆性x综合征的治疗靶点中的应用。

4、fyn在作为靶点在开发或设计预防或治疗脆性x综合征的药物中的应用。

5、fyn作为药物靶点在筛选预防和/或治疗脆性x综合征的药物中的应用。

6、进一步地，所述预防和/或治疗脆性x综合征的药物包括fyn表达的抑制剂。

7、fyn基因作为药物靶点在筛选预防和/或治疗脆性x综合征的药物中的应用。

8、能够抑制fyn基因表达或者能够抑制fyn蛋白活性的物质在制备用于预防和/或治疗脆性x综合征的药物中的应用。

9、进一步地，所述能够抑制fyn基因表达的物质包括但不限于fyn sirna或影响fyn基因表达的基因编辑工具。

10、可选地，所述影响fyn基因表达的基因编辑工具包括敲除、替换或修饰fyn基因中的若干个碱基的基因编辑工具。

11、进一步地，所述能够抑制fyn蛋白活性的物质包括能够抑制fyn蛋白活性的化合物。

12、fyn抑制剂在制备预防和/或治疗脆性x综合征的药物中的应用。

13、进一步地，所述fyn抑制剂为motesanib。

14、motesanib在制备预防和/或治疗脆性x综合征的药物中的应用。

15、进一步地，所述预防和/或治疗脆性x综合征的药物还包含任选的其他预防和/治疗脆性x综合征的药物和/或药物可用的辅料。

16、进一步地，预防和/或治疗脆性x综合征的药物包括预防和/或治疗脆性x综合征导致的神经发育缺陷、学习记忆异常中的一种或几种的药物。

17、进一步地，fyn抑制剂通过抑制fyn来治疗脆性x综合征学习记忆异常。

18、进一步地，所述的脆性x综合征在果蝇中表现为明显的神经发育缺陷，果蝇学习记忆中枢蘑菇体β叶由于神经元生长紊乱发生融合。

19、进一步地，所述的脆性x综合征在果蝇中表现为求偶和嗅觉范式学习记忆受损。

20、本发明的研究表明，1、在人hek293细胞中通过rna免疫沉淀实验，在fxs患者淋巴细胞中进行核糖体分布分析，证实了fyn与fmrp结合并且fyn的翻译受fmrp负调控，fyn是fmrp的靶基因。2、脆性x综合征患者表现为中度至重度智力低下、发育迟缓，在脆性x综合征果蝇模型中表现为明显的神经发育缺陷，果蝇学习记忆中枢蘑菇体β叶由于神经元生长紊乱发生融合，敲低fyn的果蝇同源基因fyn会拯救果蝇蘑菇体缺陷，减轻神经发育缺陷表型。3、脆性x综合征果蝇模型表现为嗅觉和求偶相关的学习记忆的缺陷，敲低fyn的果蝇同源基因fyn会拯救这些缺陷。因此，fyn是脆性x综合征发病过程中的关键靶点。寻找或开发一种小分子化合物可以在脆性x综合征果蝇模型中有效地抑制fyn异常表达，具有重要实际意义。

21、本发明公开了一种小分子化合物motesanib在制备预防和/或治疗脆性x综合征药物中的应用，本发明首次提出，fyn是脆性x综合征的有效药物靶点，可应用于筛选预防和/或治疗脆性x综合征的药物，敲低fyn能够拯救脆性x综合征果蝇模型的蘑菇体发育异常和学习记忆缺陷；motesanib能抑制fyn的表达和活性，在果蝇中喂养motesanib能有效缓解由于fyn水平上升导致的蘑菇体发育异常和嗅觉和求偶相关的学习记忆缺陷。

22、本发明使用小分子化合物motesanib在体外测试其对fyn蛋白活性抑制效果，发现其能显著抑制fyn蛋白活性，将其配置成药物培养基，饲养脆性x综合征疾病果蝇模型。给药过程中对野生型果蝇未显示明显的毒性，同时motesanib为fda认证小分子化合物，已完成人体毒理实验，容易通过血脑屏障到达脑部发挥作用。因此，motesanib可被制作成一种新的脆性x综合征治疗药物，拥有很好的临床治疗应用前景。

23、本发明的有益效果在于：本发明发现fyn为fmrp的靶点，在果蝇中敲低fyn能够拯救脆性x综合征的神经发育缺陷，减少学习记忆中枢蘑菇体β叶由于神经元生长紊乱发生的融合，并拯救脆性x综合征果蝇模型求偶和嗅觉范式学习记忆受损，小分子化合物motesanib通过抑制fyn蛋白质活性，能够有效拯救脆性x综合征果蝇的疾病表型，且在给药过程中未显示明显的毒性。本发明为预防和/或治疗脆性x综合征疾病提供了新的药效物质和作用靶点，扩宽了motesanib在医药上的用途。本发明在为脆性x综合征的治疗提供了一种具有临床应用前景的新型药物和药物靶点。

技术特征：

1.fyn作为药物靶点在筛选预防和/或治疗脆性x综合征的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防和/或治疗脆性x综合征的药物包括fyn表达的抑制剂。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，预防和/或治疗脆性x综合征的药物包括预防和/或治疗脆性x综合征导致的神经发育缺陷、学习记忆异常中的一种或几种的药物。

4.fyn基因作为药物靶点在筛选预防和/或治疗脆性x综合征的药物中的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，预防和/或治疗脆性x综合征的药物包括预防和/或治疗脆性x综合征导致的神经发育缺陷、学习记忆异常中的一种或几种的药物。

6.fyn抑制剂在制备预防和/或治疗脆性x综合征的药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述fyn抑制剂为motesanib。

8.motesanib在制备预防和/或治疗脆性x综合征的药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，预防和/或治疗脆性x综合征的药物包括预防和/或治疗脆性x综合征导致的神经发育缺陷、学习记忆异常中的一种或几种的药物。

10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述预防和/或治疗脆性x综合征的药物还包含任选的其他预防和/治疗脆性x综合征的药物和/或药物可用的辅料。

技术总结本发明涉及FYN作为脆性X综合征药物靶点和Motesanib在预防和/或治疗脆性X综合征中的应用。本发明利用小分子化合物Motesanib，通过抑制FYN的表达和活性，能够有效拯救脆性X综合神经发育缺陷，减少学习记忆中枢蘑菇体β叶由于神经元生长紊乱发生的融合，并拯救脆性X综合征果蝇模型求偶和嗅觉范式学习记忆受损，且在给药过程中未显示明显的毒性。本发明为治疗脆性X综合征提供了新的药效物质和作用靶点，扩宽了Motesanib在医药上的用途。本发明在为脆性X综合征治疗提供了一种具有临床应用前景的新型药物。技术研发人员：段然慧,王凌云,肖声伟,朱英保受保护的技术使用者：浙江瀚维科技有限责任公司技术研发日：技术公布日：2024/9/17