内耳给药系统、内耳给药制剂及其制备方法、及应用

本发明具体涉及一种内耳给药系统、内耳给药制剂及其制备方法、及应用。

背景技术：

1、内耳给药制剂通常为内耳滴剂的形式，主要通过手动滴加给药，药物利用度低，不能实现按需可控释药，在不便进行滴加给药的环境下或时间段内给药受限，影响治疗效果。

2、自苹果公司推出第一个声控助手siri以来，声控技术在我们的日常生活中得到了越来越广泛的应用，如智能家居、智能教育和智能商业场景。近年来，在新兴的智能医疗领域，声控技术已被用于药物提醒、症状管理、护理人员参与和病人支持等方面。与其他界面交互技术相比，声控技术可以让用户获得更加自然、人性化、直观和本能的交互体验。然而，目前的声控技术在很大程度上依赖于自然语言处理、人工智能和智能电子设备，即先采集人的语音信号并转化为电信号，经过语音信号处理和识别后，再输出相应的控制信号。目前，尚未见声控药物释放的报道。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的内耳给药制剂给药不能实现按需可控释药，及在不便滴加给药的环境下或时间段给药受限的缺陷，而提供一种内耳给药系统、内耳给药制剂及其制备方法、及应用。本发明首次将声控方式应用于内耳药物递送，可实现内耳可控释药，操作简便，利于噪声环境中药物的自动释放，尤其利于预防和治疗内耳疾病，特别是噪声性听力损伤等。

2、本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题：

3、本发明提供一种内耳给药系统，其包括载药纳米颗粒，以及声波刺激系统和/或发声控制系统。

4、本发明的内耳给药系统通过下述过程实现内耳可控释药：将所述载药纳米颗粒以内耳给药途径(如内耳注射等)递送到耳蜗部位，并吸附在耳蜗毛细胞的毛束上。当受到声波刺激系统发出的或由发声控制系统控制发出的声刺激时，耳蜗基底膜随声波共振，触发毛细胞毛束的运动，使所吸附的载药纳米颗粒从毛束上脱落，从而实现声控药物释放。

5、本发明中，所述药可为各类可经内耳吸收产生预防或治疗效果的药物，较佳地为预防或治疗内耳疾病的药物，更佳地为预防或治疗由强噪声环境引发或加重的内耳炎症或听力损伤的药物。具体的，所述药优选地塞米松或n-乙酰半胱氨酸。

6、本发明中，所述载药纳米颗粒的载药量可按常规根据药所需的施用剂量选择。所述载药纳米颗粒的载药量较佳地为1wt.％-10wt.％；更佳地为5wt.％。例如每1mg的载药纳米颗粒包载0.01-0.1mg的地塞米松或n-乙酰半胱氨酸，即载药量为1wt.％-10wt.％。

7、本发明中，所述载药纳米颗粒的粒径可为1-100nm，较佳地为50-80nm，更佳地为70nm±5nm，例如为72.6±0.8nm。

8、本发明中，所述载药纳米颗粒可为药学领域各类尺寸在纳米级的制剂形式，较佳地为二氧化硅纳米颗粒、聚合物纳米载体(如聚乳酸载药颗粒、或聚乳酸-羟基乙酸共聚物载药颗粒)、脂质体或胶束。

9、本发明中，所述载药纳米颗粒可以悬浮液或干粉的形式存在。若为干粉，也可在使用前将其配置为悬浮液施用。所述悬浮液中，所述载药纳米颗粒的量以纳米载体量计可为0.1-100mg/ml，较佳地为5-20mg/ml，例如10mg/ml。所述悬浮液的溶剂可按药物适用的溶液体系选择，例如磷酸盐缓冲溶液(pbs溶液)或人工模拟淋巴液。

10、本发明中，所述载药纳米颗粒可按药学领域现有方法制得，具体可包括：将纳米载体与药物混合即可。

11、其中，在所述混合前，较佳地还包括，将所述纳米载体配制为悬浮液。所述悬浮液的溶剂可按药物适用的溶液体系选择，例如磷酸盐缓冲溶液(pbs溶液)或人工模拟淋巴液。所述悬浮液中，所述纳米载体的浓度可为0.1-100mg/ml，较佳地为5-20mg/ml，更佳地为10mg/ml。

12、其中，所述混合的温度较佳地为室温，例如为25℃。所述混合的时间较佳地为2-6h，例如3h。所述混合的方式可为本领域常规的混合方式，例如在搅拌下进行。所述搅拌的速度较佳地为200-1000rpm，例如为500rpm。

13、其中，在所述混合后，较佳地还包括洗涤。所述洗涤的洗涤剂可为本领域常规，例如为pbs溶液或者乙醇。

14、其中，所述纳米载体可按现有方法制得。

15、本发明一较佳实例中，所述纳米载体的制备方法包括下述步骤：将结构导向剂、碱性催化剂与纳米载体前驱体混合反应，分离得到纳米载体沉淀物，再除去所述纳米载体沉淀物中的所述结构导向剂，即可。

16、该实例中，所述结构导向剂在所述碱性催化剂的作用下，可自组装形成胶束，所述纳米载体前驱体分子会在胶束表面凝结形成纳米载体，除去结构导向剂后，即得纳米载体。

17、该实例中，所述纳米载体前驱体可为各类用于形成纳米载体的前驱体物质，较佳地为二氧化硅前驱体，更佳地为正硅酸四乙酯。该实例中，所述结构导向剂可为本领域常规，例如为十六烷基三甲基氯化铵。所述结构导向剂(如十六烷基三甲基氯化铵)的量较佳地为20-30wt.％，例如为25wt.％。

18、该实例中，所述碱性催化剂可为本领域常规，例如为三乙醇胺。所述碱性催化剂的量较佳地为0.1-0.3g/ml，例如0.18g/ml。

19、该实例中，较佳地先将所述结构导向剂和所述碱性催化剂混合，再将所得混合液和所述纳米载体前驱体进行混合。其中，较佳地将所述纳米载体前驱体加入所述混合液中。

20、该实例中，所述混合反应较佳地在搅拌下进行，所述搅拌的速度较佳地为300-1000rpm，例如550rpm。所述混合反应的温度较佳地为60-100℃，例如85℃。所述混合反应的时间较佳地为1-6h，例如3h。

21、该实例中，所述分离可采用本领域常规分离方法，例如沉淀分离。所述沉淀分离较佳地为：在悬浮液中加入沉淀剂，离心收集所述纳米载体沉淀物。所述沉淀剂可为本领域常规的沉淀剂，例如为乙醇。所述离心的速率较佳地为5,000-25,000rpm，例如10,000rpm。

22、该实例中，所述除去所述纳米载体沉淀物中的所述结构导向剂的方式可为本领域常规除去结构导向剂的方式，例如超声去除结构导向剂。所述超声采用的第一洗涤溶剂可按本领域常规选择，例如hcl和乙醇的混合液。所述超声去除结构导向剂的操作具体可为：将所得纳米载体沉淀物超声悬浮于所述第一洗涤溶剂中，再离心分离出所述纳米载体。所述离心分离的速度较佳地为5,000-25,000rpm，例如10,000rpm。所述采用超声去除结构导向剂的次数较佳地为2-4次，例如3次。

23、较佳地，在所述除去所述纳米载体沉淀物中的所述结构导向剂后，还包括用第二洗涤溶剂清洗。所述第二洗涤溶剂较佳地为乙醇。所述用所述第二洗涤溶剂清洗的次数较佳地为2-4次，例如3次。

24、本领域技术人员知晓，采用上述所述结构导向剂与所述纳米载体前驱体混合反应制备得到的纳米载体，通常以介孔的形式进行载药。该实例中，所述纳米载体的孔径范围较佳地为2-10nm。本发明中，所述纳米载体较佳地带正电，以使由其制得的载药纳米颗粒带正电，以更利于所述载药纳米颗粒吸附于耳蜗毛细胞的毛束上。所述载药纳米颗粒所带正电的zeta电位可为5-50mv，较佳地为10-30mv，更佳地为20mv±5mv。

25、本发明一较佳实例中，所述载药纳米颗粒为粒径为72.6±0.8nm、zeta电位为16.1mv±3.8mv的介孔二氧化硅载药纳米颗粒。为使所述载药纳米颗粒带正电，所述纳米载体的制备较佳地还包括使纳米载体负正电荷改性，所述负正电荷改性可按现有的使纳米颗粒负正电荷的方法选择，较佳地为进行氨基化改性。

26、所述氨基化改性的条件可按现有氨基化改性反应的适用条件选择。所述氨基化改性的改性剂较佳地为3-氨基丙基三乙基氧基硅烷。所述纳米载体的质量与所述改性剂的体积比值较佳地为5-20mg/1μl，更佳地为10mg/1μl。所述氨基化改性的温度较佳地为70-90℃，更佳地为80℃。所述氨基化改性的时间较佳地为12-24h，更佳地为12-16h。所述氨基化改性较佳地在搅拌条件下进行。所述搅拌的速度较佳的为200-800rpm，更佳的为500rpm。

27、本发明中，所述声波刺激系统用于发出声波，通过声波共振激发实现所述载药纳米颗粒的递送。所述声波刺激系统的声音强度较佳地为60-140db，例如为100db。所述声波刺激系统的频率较佳地为20hz-20,000hz。本发明中，所述声波刺激系统可为蜂鸣器、扬声器、喇叭或音响。

28、本发明中，所述发声控制系统可用于实现下述控制目的：控制所述内耳给药系统所包括的声波刺激系统、或所述内耳给药系统之外的可发声设备发出声波，进而控制所述载药纳米颗粒的递送。具体的，所述发声控制系统可控制所发声波的各类参数，如控制强度、频率、发声频次、发声时长和发声间隔时长中的一种或多种，以根据用药需要，控制药物释放效果，达到适宜的预防或治疗效果。

29、本发明一实例中，所述发声控制系统可为包括控制模块的虚拟系统，所述控制模块可实现上述控制目的，如可安装于电子设备上的程序，再具体如可安装于手机上的app程序，用以控制手机、电视或音响发声。

30、本发明另一实例中，所述发声控制系统为存储有逻辑指令的计算机可读存储介质，所述逻辑指令被处理器执行时实现上述控制目的，具体如u盘或光盘。

31、本发明又一实例中，所述发声控制系统为一种电子设备，其包括处理器和包括逻辑指令的存储器，所述处理器执行所述逻辑指令时实现上述控制目的。所述电子设备可为函数信号发生器，所述函数信号发生器与所述声波刺激系统电连接，用于控制所发声波的强度、频率、发生频次、时长和间隔时长中的一种或多种，实现所述控制目的。例如所述函数信号发生器与所述蜂鸣器电连接。

32、本发明还提供了载药纳米颗粒在制备内耳给药制剂中的应用。

33、其中，所述载药纳米颗粒如前所述。

34、其中，所述内耳给药制剂为通过内耳给药的方式将药物递送至耳蜗部位的制剂形式。具体的，所述内耳给药的方式可为耳内注射给药或耳后注射给药。

35、本发明还提供了一种内耳给药制剂，其包括载药纳米颗粒，所述药为治疗内耳疾病的药物。

36、其中，所述药较佳地为预防或治疗暴露在强噪声环境中引起的内耳炎症或听力损伤的药物，更佳地为地塞米松或n-乙酰半胱氨酸。

37、其中，所述载药纳米颗粒如前所述。

38、本发明还提供了上述内耳给药制剂的制备方法，其包括如下步骤：制备载药纳米颗粒，所述药为治疗内耳疾病的药物。

39、其中，所述制备载药纳米颗粒如前所述。

40、本发明的积极进步效果在于：本发明首次将声控方式应用于给药，提供了一种全新的药物控释方式。本发明可实现内耳中可控释药，操作简便，利于噪声环境中药物的自动释放，尤其适用于强噪声环境会引发或加重的内耳炎症或听力损伤的预防和治疗。