谷胱甘肽响应型病毒状介孔二氧化硅药物递送系统及其构建和应用

本发明公开涉及药物递送，尤其涉及谷胱甘肽响应型病毒状介孔二氧化硅药物递送系统及其构建和应用。

背景技术：

1、根据世界卫生组织数据库，癌症是全球仅次于心血管疾病的第二大人类死亡病因。通常治疗癌症的传统方法包括放射治疗、手术治疗和化疗，但前两者治疗方式仅限于治疗身体某一区域发现的局部癌症。而化疗虽然可以使药物进入血液或淋巴系统，但大多数抗癌药物在肿瘤组织的渗透性较差，药物特异性分布不足，且会对正常细胞产生副作用。因此，开发新的定向给药策略，使化疗药物可以精确地在肿瘤部位释放，从而克服传统疗法的缺点，具有十分重要的现实意义以及研究价值。

2、阿霉素(dox)是一种蒽环类抗生素，通过干扰脱氧核糖核酸(dna)的嵌入来干扰大分子生物合成和抑制拓扑异构酶ii。可用于治疗乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、膀胱癌、急性淋巴细胞白血病、卡波西肉瘤、胃癌、肺癌等多种癌症。作为常用的一线治疗药物，阿霉素尽管具有广谱抗肿瘤活性，但该药物的肾毒性、骨髓抑制、症状效应和心脏毒性等副作用限制了常规阿霉素的使用。

3、介孔二氧化硅结构稳定，其形貌、孔道可调节，结构均匀有序，并且其制备条件简单，制备成本低廉，可大规模生产。作为药物递送系统，具有较大表面积和孔容积率，同时具有丰富的硅羟基，易于表面改性，使载药体系获得更丰富的功能。并且介孔二氧化硅纳米粒子具有良好的生物安全性，生理无毒性、可降解性；结构均匀的病毒介孔二氧化硅纳米颗粒可以大量进入活细胞，并且表现出明显高于固体二氧化硅纳米颗粒和常规介孔二氧化硅纳米颗粒的摄取水平；

4、综上，构建一种以介孔二氧化硅为载体，搭载阿霉素(dox)，以进一步提高该药物的高效、智能、靶向性是人们亟待解决的问题。

技术实现思路

1、本发明公开提供了谷胱甘肽响应型病毒状介孔二氧化硅药物递送系统及其构建和应用。

2、本发明一方面提供了谷胱甘肽响应型病毒状介孔二氧化硅药物递送系统的构建方法，包括：

3、制备透明质酸修饰二硫键接枝二肽的病毒状介孔二氧化硅vsca-ha；

4、以抗癌药物dox为模型药物，以vsca-ha为载体，利用溶剂挥发干对dox进行药物装载，得到病毒状介孔二氧化硅药物递送系统vsca-dox-ha。

5、进一步地，步骤1中制备二硫键接枝二肽的病毒状介孔二氧化硅vsca，包括：

6、1)将ctab分散于去离子水中，然后加入tea；在水浴下搅拌后，逐滴加入环己烷、正硅酸乙酯的混合溶液，继续在水浴搅拌后，在油浴下搅拌，离心收集沉淀，用水和乙醇多次交替洗涤，在真空干燥，得到未除模板的vsn；

7、2)将未除模板的vsn分散在乙醇中，逐滴加入mptms，在氮气保护下反应，离心收集产物，用水和乙醇洗涤多次；然后真空干燥，使用酸萃取法除模板，方法同1)，制得vsn-sh；

8、3)将vsn-sh分散到甲醇中，加入2,2'-二硫二吡啶，室温反应后离心收集沉淀，水醇交替洗涤多次后干燥制得vspy；将半胱氨酸溶解到pbs溶液中，之后加入vspy，室温搅拌后离心收集沉淀，水醇交替洗涤多次后干燥制得vsc；在烧瓶中将精氨酸分散在mes缓冲液中，再加入edci和sulfo-nhs，室温下搅拌；将vsc分散于pbs缓冲液中，然后将分散液加入到烧瓶中，室温反应过夜，离心收集沉淀，用去离子水洗涤后干燥，得到二肽修饰的介孔二氧化硅vsca；

9、4)将透明质酸钠加入到去离子水中，反应过夜，加入edci和sulfo-nhs，反应后，调节反应液ph至8-9，将二肽修饰的介孔二氧化硅vsca溶液逐滴加入，继续反应后离心，用去离子水多次洗涤，冷冻干燥后制得vsca-ha；其中二肽修饰的介孔二氧化硅vsca溶液是将二肽修饰的介孔二氧化硅vsca分散与10ml，ph＝7.4的pbs溶液中得到。

10、进一步地，所述利用溶剂挥发干对dox进行药物装载，包括：利用无水乙醇作为溶剂，配置dox溶液；按比例与载体制成混合溶液，室温条件下避光温和搅拌24h，然后敞开瓶口、挥干溶剂得到含药载体vsca-dox；

11、将透明质酸钠加入到去离子水中，反应过夜，加入edci和sulfo-nhs，反应后，调节反应液ph至8-9，将含药载体vsca-dox溶液逐滴加入，继续反应后离心，用去离子水多次洗涤，冷冻干燥后制得vsca-dox-ha；其中含药载体vsca-dox溶液是将含药载体vsca-dox分散与ph＝7.4的pbs溶液中得到。

12、第二方面，本发明还提供了所述方法构建得到的谷胱甘肽响应型病毒状介孔二氧化硅药物递送系统。

13、最后，本发明提供了所述方法构建得到的谷胱甘肽响应型病毒状介孔二氧化硅药物递送系统在抗肿瘤中的应用。

14、本发明提供了谷胱甘肽响应型病毒状介孔二氧化硅药物递送系统及其构建和应用，首先本发明成功合成了通过二硫键接枝二肽的病毒状介孔二氧化硅，并且用透明质酸进行修饰，粒径均一，形貌良好，具有氧化还原响应以及靶向性；再者，以抗癌药物dox为模型药物，成功构建靶向智能响应药物递送系统，并且选择注射为给药途径。实验结果表明相对于传统原料药来说，靶向智能响应药物递送系统具有更强的抗肿瘤能力。为肿瘤治疗领域后续研究提供参考。

15、应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本发明的公开。

技术特征：

1.谷胱甘肽响应型病毒状介孔二氧化硅药物递送系统的构建方法，其特征在于，包括：

2.根据权利要求1所述介孔二氧化硅药物递送系统的构建方法，其特征在于，步骤1中制备二硫键接枝二肽的病毒状介孔二氧化硅vsca，包括：

3.根据权利要求1所述介孔二氧化硅药物递送系统的构建方法，其特征在于，所述利用溶剂挥发干对dox进行药物装载，包括：利用无水乙醇作为溶剂，配置dox溶液；按比例与载体制成混合溶液，室温条件下避光温和搅拌24h，然后敞开瓶口、挥干溶剂得到含药载体vsca-dox；

4.根据权利要求1-3任一项所述方法构建得到的谷胱甘肽响应型病毒状介孔二氧化硅药物递送系统。

5.根据权利要求1-3任一项所述方法构建得到的谷胱甘肽响应型病毒状介孔二氧化硅药物递送系统在抗肿瘤中的应用。

技术总结本发明公开了谷胱甘肽响应型病毒状介孔二氧化硅药物递送系统的构建方法，包括：制备透明质酸修饰二硫键接枝二肽的病毒状介孔二氧化硅VSCA‑HA；以抗癌药物DOX为模型药物，以VSCA‑HA为载体，利用溶剂挥发干对DOX进行药物装载，得到病毒状介孔二氧化硅药物递送系统VSCA‑DOX‑HA。本发明成功制备出修饰病毒状介孔二氧化硅纳米颗粒。在病毒状介孔硅的基础上通过二硫键接枝二肽以及透明质酸，使其具有谷胱甘肽还原响应以及良好的生物相容性以及靶向性，所构建的药物递送系统具有显著优势，为未来给药系统的设计提供参考。技术研发人员：李鹤然,范晓溪,王彦卜,赵桐熠,顾敏,陈小楠受保护的技术使用者：中国医科大学技术研发日：技术公布日：2024/10/10