用米非司酮阻断糖皮质激素受体使胰腺癌对免疫疗法敏感

本发明涉及包括肿瘤学在内的医学领域，特别地用于治疗患有胰腺癌的受试者。

背景技术：

1、胰腺癌始于胰腺组织，最常见的胰腺癌始于内衬胰腺导管的细胞。胰腺导管腺癌(pdac)占所有胰腺恶性肿瘤的90％以上，是引起癌症相关死亡率的主要原因，在美国，5年存活率低至6％。(kamisawa,t.,等人，pancreatic cancer.lancet 388,73-85(2016))。不幸的是，只有小部分被诊断为患有pdac的患者存在局部和可手术切除的肿瘤。化疗和放疗通常用于胰腺癌治疗，但几乎所有患者最终都会复发，并且二线治疗选项不佳。

2、免疫检查点阻断(icb)或免疫检查点抑制剂(ici)疗法(诸如针对pd-1、pd-l1或ctla-4的单克隆抗体)延长患有某些癌症(诸如黑色素瘤、非小细胞肺癌或肾细胞癌等癌症类型)的患者亚组的生存期。(hodi,f.s.,等人，improved survival with ipilimumab inpatients with metastatic melanoma.n engl j med 363,711-723(2010)；topalian,s.l.,等人，safety,activity,and immune correlates of anti-pd-1antibody incancer.n engl j med366,2443-2454(2012)；brahmer,j.r.,等人，safety and activityof anti-pd-l1antibody in patients with advanced cancer.n engl j med 366,2455-2465(2012))。

3、然而，除了<1％的微卫星高度不稳定性肿瘤患者(le,d.t.,等人，mismatchrepair deficiency predicts response of solid tumors to pd-1blockade.science357,409-413(2017))，靶向免疫检查点受体或其同源配体的临床试验在胰腺癌中无效。(brahmer,j.r.等人，safety and activity of anti-pd-l1antibody in patients withadvanced cancer.n.engl.j.med.366,2455–2465(2012)；royal,r.e.,等人，phase 2trialof single agent ipilimumab(anti-ctla-4)for locally advanced or metastaticpancreatic adenocarcinoma.j immunother33,828-833(2010))。使用抗ctla-4和抗pd-l1抗体来靶向t细胞失活的非冗余途径的双重icb疗法也没有成功。(o'reilly,e.m.,等人，durvalumab with or without tremelimumab for patients with metastaticpancreatic ductal adenocarcinoma:a phase 2randomized clinical trial.jamaoncol(2019))。

4、因此，目前对能够有效治疗pdac的干预具有未满足的医疗需求。

技术实现思路

1、本文提供解决对于能够有效治疗pdac的干预的医疗需求的方法和组合物。

2、本发明的某些方面涉及治疗对免疫检查点抑制剂(ici)疗法无反应的患有胰腺癌的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用联合疗法，所述联合疗法包含一种或多种糖皮质激素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐和一种或多种免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂选自由以下各项组成的组：pd-1拮抗剂，pd-l1拮抗剂，ctla-4拮抗剂或其任何组合，从而治疗有需要的受试者。在一些方面，胰腺癌是胰腺导管腺癌。

3、在一些方面，本发明涉及使胰腺肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感的方法，所述方法包括向患有胰腺肿瘤的受试者施用联合疗法，所述联合疗法包含一种或多种糖皮质激素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐和一种或多种免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂选自由以下各项组成的组：pd-1拮抗剂，pd-l1拮抗剂，ctla-4拮抗剂或其任何组合，其中胰腺肿瘤是胰腺导管腺癌。

4、在一些方面，胰腺癌或胰腺肿瘤不包含微卫星高度不稳定性肿瘤。

5、在一些方面，一种或多种糖皮质激素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐使胰腺癌对一种或多种免疫检查点抑制剂敏感。

6、在一些方面，一种或多种糖皮质激素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐在一种或多种免疫检查点抑制剂之前或相伴施用。在一些方面，经口服、鼻内、皮下、肌内、皮内、静脉内、动脉内、肠胃外或通过插管施用一种或多种糖皮质激素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐。在一些方面，经口服施用一种或多种糖皮质激素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐。

7、在一些方面，经皮下、肌内、静脉内、动脉内、肠胃外或通过插管施用一种或多种免疫检查点抑制剂。在一些方面，经静脉内施用一种或多种免疫检查点抑制剂。

8、在一些方面，受试者施用联合疗法作为一线疗法。在某些方面，在受试者先前治疗过胰腺癌后对受试者施用联合疗法。在一些方面，先前已经通过施用不与糖皮质激素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐联合的免疫检查点抑制剂来治疗受试者的胰腺癌。

9、在一些方面，一种或多种糖皮质激素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐以每天约100mg至约2500mg的总量施用。在一些方面，一种或多种糖皮质激素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐以固体口服剂型施用。在一些方面，固体口服剂型是胶囊或片剂。在一些方面，糖皮质激素受体拮抗剂是药学上可接受的形式。在一些方面，糖皮质激素受体拮抗剂是米非司酮的药学上可接受的盐形式。

10、在一些方面，一种或多种免疫检查点抑制剂包含或是pd-1拮抗剂。在一些方面，一种或多种免疫检查点抑制剂包含或是pd-l1拮抗剂。在一些方面，一种或多种免疫检查点抑制剂包含或是ctla-4拮抗剂。在一些方面，一种或多种免疫检查点抑制剂是pd-1拮抗剂和ctla-4拮抗剂。在一些方面，一种或多种免疫检查点抑制剂是pd-l1拮抗剂和ctla-4拮抗剂。在一些方面，一种或多种检查点抑制剂是pd-1拮抗剂、pd-l1拮抗剂和ctla-4拮抗剂。

11、在一些方面，一种或多种免疫检查点抑制剂包含抗体。

12、在一些方面，一种或多种pd-1拮抗剂选自由以下各项组成的组：帕博利珠单抗，纳武单抗，西米普利单抗，信迪利单抗，多塔利单抗，替雷利珠单抗，特瑞普利单抗(torpipalimab)，斯巴达珠单抗，卡瑞利珠单抗，兰洛利珠单抗(lambrolizumab)，amp-224，匹地利珠单抗或其任何组合。

13、在一些方面，pd-1拮抗剂是帕博利珠单抗。在一些方面，帕博利珠单抗以约100mg至约600mg的单剂量施用。在一些方面，单剂量以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。在一些方面，帕博利珠单抗的单剂量是约200mg，以每三周一次施用。在一些方面，帕博利珠单抗的单剂量是约400mg，以每六周一次施用。

14、在一些方面，pd-1拮抗剂是纳武单抗。在一些方面，纳武单抗以约0.5mg/kg至约7.5mg的单剂量施用。在一些方面，纳武单抗以约100mg至约750mg的单剂量施用。在一些方面，单剂量的纳武单抗以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。在一些方面，纳武单抗的单剂量是约1mg/kg，以每三周一次施用。在一些方面，纳武单抗的单剂量是约3mg/kg，以每两周一次施用。在一些方面，纳武单抗的单剂量是约3mg/kg，以每三周一次施用。在一些方面，纳武单抗的单剂量是约240mg，以每两周一次施用。在一些方面，纳武单抗的单剂量是约360mg，以每三周一次施用。

15、在一些方面，pd-1拮抗剂是西米普利单抗。在一些方面，西米普利单抗以约100mg至约500mg的单剂量施用。在一些方面，单剂量的西米普利单抗以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。在一些方面，西米普利单抗的单剂量是约350mg，以每三周一次施用。

16、在一些方面，pd-1拮抗剂是信迪利单抗。在一些方面，信迪利单抗以约25mg至约500mg的单剂量施用。在一些方面，单剂量的信迪利单抗以每周一次，每两周一次，每三周一次，每四周一次，每五周一次，或每六周一次施用。在一些方面，信迪利单抗的单剂量是约100mg，以每三周一次施用。在一些方面，信迪利单抗的单剂量是约200mg，以每三周一次施用。

17、在一些方面，pd-1拮抗剂是多塔利单抗。在一些方面，多塔利单抗以约100mg至约1500mg的单剂量施用。在一些方面，单剂量的多塔利单抗以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。在一些方面，多塔利单抗的单剂量是约500mg，以每三周一次施用。在一些方面，多塔利单抗的单剂量是约1000mg，以每六周一次施用。在一些方面，对于前四个剂量，多塔利单抗的单剂量是约500mg，以每三周一次施用，然后单剂量是约1000mg，每六周施用。

18、在一些方面，pd-1拮抗剂是替雷利珠单抗。在一些方面，替雷利珠单抗以约50mg至约500mg的单剂量施用。在一些方面，单剂量的替雷利珠单抗以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。在一些方面，替雷利珠单抗的单剂量是约200mg，以每三周一次施用。

19、在一些方面，pd-1拮抗剂是特瑞普利单抗。在一些方面，特瑞普利单抗以约1mg/kg至约7mg/kg的单剂量施用。在一些方面，单剂量的特瑞普利单抗以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。在一些方面，特瑞普利单抗的单剂量是约3mg/kg，以每两周一次施用。

20、在一些方面，pd-1拮抗剂是斯巴达珠单抗。在一些方面，斯巴达珠单抗以约100mg至约700mg的单剂量施用。在一些方面，单剂量的斯巴达珠单抗以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。在一些方面，斯巴达珠单抗以约300mg的单剂量每三周施用。在一些方面，斯巴达珠单抗以约400mg的单剂量每四周施用。

21、在一些方面，pd-1拮抗剂是卡瑞利珠单抗。在一些方面，卡瑞利珠单抗以约50mg至约500mg的单剂量施用。在一些方面，单剂量的卡瑞利珠单抗以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。在一些方面，卡瑞利珠单抗的单剂量是约200mg，以每三周一次施用。

22、在一些方面，pd-1拮抗剂是兰洛利珠单抗。在一些方面，兰洛利珠单抗以约0.5mg/kg至约15mg/kg的单剂量施用。在一些方面，单剂量的兰洛利珠单抗以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。

23、在一些方面，pd-1拮抗剂是amp-224。在一些方面，amp-224以约1mg/kg至约15mg/kg的单剂量施用。在一些方面，单剂量的amp-224以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。

24、在一些方面，pd-1拮抗剂是匹地利珠单抗。在一些方面，匹地利珠单抗以约0.5mg/kg至约5mg/kg的单剂量施用。在一些方面，单剂量的匹地利珠单抗以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。

25、在一些方面，一种或多种pd-l1拮抗剂选自由以下各项组成的组：阿替利珠单抗，德瓦鲁单抗，阿维鲁单抗，kn035，mdx-1105，medi4736，mpdl3280a，bms-936559及其组合。

26、在一些方面，pd-l1拮抗剂是阿替利珠单抗。在一些方面，阿替利珠单抗以约500mg至约2500mg的单剂量施用。在一些方面，单剂量的阿替利珠单抗以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。在一些方面，阿替利珠单抗的单剂量是约840mg，以每两周一次施用。在一些方面，阿替利珠单抗的单剂量是约1200mg，以每三周一次施用。在一些方面，阿替利珠单抗的单剂量是约1680mg，以每四周一次施用。

27、在一些方面，pd-l1拮抗剂是德瓦鲁单抗。在一些方面，德瓦鲁单抗以约750mg至约2500mg的单剂量施用。在一些方面，单剂量的德瓦鲁单抗以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。在一些方面，德瓦鲁单抗的单剂量是约1500mg，以每三周一次施用。在一些方面，德瓦鲁单抗的单剂量是约1500mg，以每三周一次施用。

28、在一些方面，pd-l1拮抗剂是阿维鲁单抗。在一些方面，阿维鲁单抗以约100mg至约1500mg的单剂量施用。在一些方面，单剂量的阿维鲁单抗以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。在一些方面，阿维鲁单抗的单剂量是约800mg，以每两周一次施用。

29、在一些方面，pd-l1拮抗剂是kn035。在一些方面，kn035以约50mg至约750mg的单剂量施用。在一些方面，单剂量的kn035以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。在一些方面，kn035的单剂量是约300mg，以每周一次施用。

30、在一些方面，pd-l1拮抗剂是medi4736。在一些方面，medi4736以约0.1mg/kg至约20mg/kg的单剂量施用。在一些方面，单剂量的medi4736以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。

31、在一些方面，pd-l1拮抗剂是mpdl3280a。在一些方面，mpdl3280a以约750mg至约1500mg的单剂量施用。在一些方面，单剂量的mpdl3280a以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。

32、在一些方面，pd-l1拮抗剂是bms-936559。在一些方面，bms-936559以约0.1mg/kg至约10mg/kg的单剂量施用。在一些方面，单剂量的bms-936559以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。

33、在一些方面，一种或多种ctla-4拮抗剂选自由以下各项组成的组：伊匹单抗，bms-986218，agen1181，曲美木单抗及其组合。在一些方面，ctla-4拮抗剂是伊匹单抗。

34、在一些方面，伊匹单抗以约0.25mg/kg至约15mg/kg的单剂量施用。在一些方面，单剂量的伊匹单抗以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次或每十二周一次施用。在一些方面，伊匹单抗的单剂量是约1mg/kg，以每三周一次施用。在一些方面，伊匹单抗的单剂量是约3mg/kg，以每三周一次施用。在一些方面，伊匹单抗的单剂量是约10mg/kg，以每三周一次施用。在一些方面，伊匹单抗的单剂量是约10mg/kg，以每十二周一次施用。

35、在一些方面，ctla-4拮抗剂是bms-986218。在一些方面，bms-986218以约0.5mg至约100mg的单剂量施用。在一些方面，单剂量的bms-986218以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次或每十二周一次施用。在一些方面，单剂量的bms-986218以每四周一次施用。

36、在一些方面，ctla-4拮抗剂是agen1181。在一些方面，agen1181以约0.05mg/kg至约10mg/kg的单剂量施用。在一些方面，单剂量的agen1181以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次或每十二周一次施用。在一些方面，agen1181的单剂量是约0.1mg/kg至约4mg/kg，以每三周一次施用。在一些方面，agen1181的单剂量是约1mg/kg至约4mg/kg，以每六周一次施用。

37、在一些方面，ctla-4拮抗剂是曲美木单抗。在一些方面，曲美木单抗以约1mg/kg至约15mg/kg的单剂量施用。在一些方面，单剂量的曲美木单抗以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次或每十二周一次施用。

38、在一些方面，肿瘤重量减少了至少60％。在一些方面，肿瘤重量减少了至少75％。在一些方面，肿瘤重量减少了至少80％。