用米达美替尼治疗皮肤型神经纤维瘤的制作方法

米达美替尼(mirdametinib)是一种变构的小分子靶向促分裂原活化蛋白激酶激酶(mek)。weiss描述了米达美替尼在患有1型神经纤维瘤病且具有丛状神经纤维瘤的受试者中的ii期临床试验(weiss等人,j.clin.oncol.,29,797-806,2021)。本公开涉及用于治疗皮肤型神经纤维瘤(cnf)的方法，这些方法包括向有需要的患者施用米达美替尼或其药学上可接受的盐。

背景技术：

1、存在许多与神经原性病症1型神经纤维瘤病(nf1)相关的临床特征。然而，影响大多数nf1患者的特征是皮肤型神经纤维瘤(cnf)的发展。神经纤维瘤被定义为由多种细胞类型组成的组织学良性(who i级)肿瘤，该多种细胞类型包括许旺细胞(schwann cell)、成纤维细胞，免疫细胞(诸如肥大细胞和巨噬细胞)和神经的其他元件。无论其位置如何，所有神经纤维瘤都具有某些组织学和细胞特征。

2、神经纤维瘤最常见和突出的部位是皮肤(包括表皮和真皮)。离散病变通常称为真皮或皮肤型神经纤维瘤。cnf是良性的并且不知道具有任何恶性潜能。

3、虽然不会危及生命，但由于cnf的流行和缺陷，它对大多数nf1患者的生活质量有重大影响。此外，cnf的数量在青春期后和患者的一生中随着年龄的增长而增加。尽管cnf在nf1患者中发病率很高，并且有文献证明其对生活质量有影响，但目前的治疗仅限于手术切除或物理破坏。

4、需要皮肤型神经纤维瘤的改进疗法。

技术实现思路

1、本发明的一个方面是用于治疗人类患者的皮肤型神经纤维瘤(cnf)的方法，其包括向患者施用米达美替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，有需要的患者另外患有神经纤维瘤病1(“nf1”)。

2、在一些方面，施用治疗有效量的米达美替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，米达美替尼或其药学上可接受的盐以基于米达美替尼游离碱计每天约1mg/m2至约10mg/m2的量施用。在一些方面，米达美替尼或其药学上可接受的盐以基于米达美替尼游离碱计每天约1mg至约10mg的量施用。

3、在一些方面，米达美替尼或其药学上可接受的盐以包含基于米达美替尼游离碱计约0.1mg/m2至约10mg/m2的单一剂型施用。在一些方面，米达美替尼或其药学上可接受的盐以包含基于米达美替尼游离碱计约0.1mg至约10mg的单一剂型施用。

4、在一些方面，米达美替尼或其药学上可接受的盐每日一次施用。在一些方面，米达美替尼或其药学上可接受的盐每日两次施用。

5、在一个实施方案中，米达美替尼或其药学上可接受的盐以基于米达美替尼游离碱计每天约1mg/m2至约10mg/m2的量口服施用。

6、在另一个实施方案中，米达美替尼或其药学上可接受的盐以基于米达美替尼游离碱计每天约1mg至约10mg的量口服施用。

7、在又另一个实施方案中，米达美替尼或其药学上可接受的盐以基于米达美替尼游离碱计每天约2mg/m2的量口服施用。

8、在又另一个实施方案中，米达美替尼或其药学上可接受的盐以基于米达美替尼游离碱计每天约2mg的量口服施用。

9、在又另一个实施方案中，米达美替尼或其药学上可接受的盐以基于米达美替尼游离碱计每天约4mg的量口服施用。

10、在又另一个实施方案中，米达美替尼或其药学上可接受的盐以基于米达美替尼游离碱计每天约6mg的量口服施用。

11、在又另一个实施方案中，米达美替尼或其药学上可接受的盐以基于米达美替尼游离碱计每天约8mg的量口服施用。

12、在又另一个实施方案中，米达美替尼或其药学上可接受的盐以基于米达美替尼游离碱计约1mg的量每日两次口服施用。

13、在又另一个实施方案中，米达美替尼或其药学上可接受的盐以基于米达美替尼游离碱计约2mg的量每日两次口服施用。

14、在又另一个实施方案中，米达美替尼或其药学上可接受的盐以基于米达美替尼游离碱计约3mg的量每日两次口服施用。

15、在又另一个实施方案中，米达美替尼或其药学上可接受的盐以基于米达美替尼游离碱计约4mg的量每日两次口服施用。

16、在本文所述的任何方法的一个实施方案中，

17、(a)对于具有不超过0.69m2的体表面积的患者，患者最初每日两次口服施用1mg米达美替尼，

18、(b)对于具有0.7至1.04m2的体表面积的患者，患者最初每日两次口服施用2mg米达美替尼，

19、(c)对于具有1.05至1.49m2的体表面积的患者，患者最初每日两次口服施用3mg米达美替尼，以及

20、(d)对于体表面积为至少1.5m2的患者，患者最初每日两次口服施用4mg米达美替尼。

21、在一个实施方案中，最大日剂量为每日两次4mg米达美替尼。

22、在一个实施方案中，在每四周时期内，在前三周施用米达美替尼并在最后一周停药。

23、在另一个实施方案中，每日施用米达美替尼而不中断。

24、在本文所述的任何方法的一个实施方案中，所施用的剂量由于不良事件而减少，其中剂量如下减少：

25、(a)如果事件发生时的剂量为每日两次1mg米达美替尼，则减少的日剂量仅为早晨口服施用1mg；

26、(b)如果事件发生时的剂量为每日两次2mg米达美替尼，则减少的日剂量为早晨口服施用2mg以及下午或晚上口服施用1mg；

27、(c)如果事件发生时的剂量为每日两次3mg米达美替尼，则减少的日剂量为每日两次口服施用2mg；以及

28、(d)如果事件发生时的剂量为每日两次4mg米达美替尼，则减少的日剂量为每日两次口服施用3mg。在一个实施方案中，导致剂量减少的不良事件是痤疮样的。

29、在本文所述的任何方法的一个实施方案中，该方法还包括在治疗之前(i)确定是否选择米达美替尼作为患者的治疗，以及(ii)至少部分地基于其客观反应率选择米达美替尼作为患者的治疗，其中客观反应率定义为使用中心读取mri体积分析的肿瘤大小的至少20％减小。在一个实施方案中，在步骤(i)中，基于至少70％的反应率选择米达美替尼。在另一个实施方案中，在步骤(i)中，基于至少75％的反应率选择米达美替尼。在又另一个实施方案中，在步骤(i)中，基于至少80％的反应率选择米达美替尼。在又另一个实施方案中，在步骤(i)中，基于至少85％的反应率选择米达美替尼。在又另一个实施方案中，在步骤(i)中，基于至少90％的反应率选择米达美替尼。在又另一个实施方案中，在步骤(i)中，基于至少95％的反应率选择米达美替尼。

30、在一些方面，米达美替尼或其药学上可接受的盐表现出高的血脑屏障渗透性。

31、在一个实施方案中，患者具有使用nih共识会议和以下一项或多项的nf1临床诊断：

32、(a)青春期前的个体中直径>5mm和青春期后的个体中直径>15mm的六个或更多个咖啡牛奶斑(café-au-lait macule)；

33、(b)腋窝或腹股沟区长雀斑；

34、(c)视神经胶质瘤；

35、(d)两个或多个立舍氏瘤(lisch nodule)；

36、(e)独特的骨性病变(蝶骨发育不良或长骨皮质变薄的发育不良)；以及

37、(f)与nf1的一级亲属。

38、在另一个实施方案中，患者具有记载在临床实验室改进修正案(clinicallaboratory improvement amendments)/美国病理学家学会认证实验室(college ofamerican pathologists certified lab)中的体质性(constitutional)nf1突变。

39、在本文所述的任何方法的一个实施方案中，患者是人类。在一个实施方案中，人类是成人。在另一个实施方案中，患者为2至15岁。

40、在本文所述的任何方法的一个实施方案中，人类先前未暴露于mek抑制剂。

41、在本文所述的任何方法的一个实施方案中，口服施用米达美替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，米达美替尼或其药学上可接受的盐可分散于可饮用液体中或可口腔分散于患者的唾液中。在一些方面，米达美替尼或其药学上可接受的盐作为固体剂型口服施用。在一些方面，固体剂型为片剂或胶囊。在一些方面，固体剂型为胶囊。

42、在本文所述的任何方法的一个实施方案中，米达美替尼或其药学上可接受的盐作为对cnf的单一疗法施用。在本文所述的任何方法的一个实施方案中，米达美替尼或其药学上可接受的盐与另一种活性成分和/或手术联合施用以治疗cnf。