用于COVID-19治疗的组合物和方法与流程

本公开涉及covid-19的治疗。

背景技术：

1、冠状病毒(cov)是巢病毒目的成员，其包括具有大(约30kb)的正义单链rna基因组的包膜病毒，该包膜病毒在感染细胞的细胞质中复制时会产生一组特征性的嵌套亚基因组mrna。冠状病毒的基因组组构是高度保守的，其中基因组的5'-最多三分之二编码复制酶多蛋白，随后是编码规范结构蛋白(刺突、包膜、膜和核壳体)的序列。许多cov含有辅助基因，其散布在结构蛋白的基因中。尽管这些辅助基因不一定是病毒复制所必需的，并且通常在病毒家族内不是高度保守的，但是许多辅助基因对调节宿主应答的蛋白进行编码。有趣的是，高度保守的冠状病毒复制酶蛋白也可以用作阻断或延迟宿主对感染的先天免疫应答的拮抗剂。大量的冠状病毒编码的辅助蛋白和非辅助蛋白已被证明影响宿主的抗病毒应答，表明病毒介导的宿主防御的破坏是感染的重要要素。

2、就冠状病毒而言，存在多种影响人类的病毒，包括sars、mers和sars-cov-2。

3、严重急性呼吸综合征冠状病毒2(sars-cov-2)是covid-19的病因。大多数covid-19感染是无症状的或导致轻度疾病。然而，相当一部分年长的感染者确实会患上呼吸道病，需要住院治疗。covid-19可以迅速进展到伴有低氧性呼吸衰竭的危重病，并且需要长时间的通气支持。严重covid-19的病理生理学主要为伴有广泛的放射性不透明性的急性肺炎过程。尸检可见弥漫性肺泡损伤、炎性浸润和微血管血栓形成。宿主免疫应答被认为在禽流感、严重急性呼吸综合征(sars)以及大流行和季节性流感中起关键作用。严重covid-19可能会导致炎性器官损伤，部分患者的炎性标志物诸如c-反应蛋白、铁蛋白和白细胞介素1和6显著升高。已经提出了几种减轻炎性器官损伤的治疗性干预措施用于治疗病毒性肺炎，但是皮质类固醇的价值存在广泛争议。在英国医院收治的covid-19患者中，病死率超过26％，并且在需要有创机械通气的患者中，病死率超过37％。

4、对于危重患者，急性高血糖被认为是风险因素，并且已被鉴定为此类患者不良结果(诸如严重感染、多器官衰竭和死亡)的独立风险因素。还发现急性高血糖对分泌胰岛素的胰岛细胞造成长期损伤。患有ii型糖尿病或代谢综合征的患者在感染后特别易感严重covid-19。在重症监护室环境中，急性高血糖会导致此类患者难以控制血糖。

5、已知糖皮质激素会显著增加患者的血糖水平。在将地塞米松(dexamethasone)施用于covid-19患者的恢复试验中，糖尿病患者的血糖水平显著升高(rayman g,lumb an,kennon b,cottrell c,nagi d,page e,voigt d,courtney hc,atkins h,higgins k,platts j,dhatariya k,patel m,newland-jones p,narendran p,kar p,burr o,thomass,stewart r.，《在covid-19患者中进行的地塞米松疗法：对患有糖尿病和不患有糖尿病的人进行血糖管理的影响和指导(dexamethasone therapy in covid-19patients:implications and guidance for the management of blood glucose in people withand without diabetes)》，《糖尿病医学(diabet med.)》2021年1月；38(1)：e14378；doi：10.1111/dme.14378；epub 2020年9月21日)。尽管地塞米松可能对covid-19有益，但是当施用于急性高血糖问题特别严重的患者，诸如糖尿病患者和患有代谢综合征的患者时，必须非常小心。

技术实现思路

1、本文提供了用于治疗covid-19，优选中度covid-19的组合物，该组合物包含化合物1或其药学上可接受的盐。还提供了用于治疗纤维化的组合物。

2、

3、本文还提供了用于治疗covid-19，优选中度covid-19的方法，其包括向有需要的患者施用在10mg/天和30mg/天之间的量的化合物1。

4、从以下参考附图进行的具体实施方式的描述中，前述和其它目的、特征和优点将变得更加明显。

技术特征：

1.一种用于治疗纤维化的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的具有以下结构的化合物：

2.根据权利要求1所述的组合物，其中r1是未取代的c1-c10烷基基团。

3.根据权利要求2所述的组合物，其中r1是未取代的(ch2)3基团。

4.根据权利要求1、2或3所述的组合物，其中r2和r3是h，并且r4是酮基团，并且所述虚线是双键。

5.根据权利要求1、2或3所述的组合物，其中r2是氟，r3是甲基并且r4是羟基基团，并且所述虚线是双键。

6.根据权利要求1、2或3所述的组合物，其中r2是h，r3是h并且r4是羟基基团，并且所述虚线是单键。

7.根据权利要求1、2或3所述的组合物，其中r2是h，r3是h并且r4是酮基团，并且所述虚线是单键。

8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述化合物具有以下结构：

9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中纤维化是肺、肝脏、肾脏、心脏、肌肉、皮肤、卵巢或睾丸的纤维化。

10.根据权利要求9所述的组合物，其中纤维化是所述肺的纤维化。

11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其用于治疗与covid-19相关联的肺纤维化。

12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述化合物以在10mg/天和30mg/天之间的量施用。

13.一种用于治疗covid-19的组合物，其包括向有需要的患者施用在10mg/天和30mg/天之间的具有以下结构的化合物1：

14.根据权利要求13所述的组合物，其中向所述患者施用20mg/天的化合物1。

15.根据权利要求13或14所述的组合物，其中所述患者患有中度covid-19。

16.根据权利要求13至15中任一项所述的组合物，其中至少连续三天施用化合物1。

17.根据权利要求13至16中任一项所述的组合物，其中相对于用地塞米松(dexamethasone)治疗，所述患者的恢复得到改善。

18.根据权利要求13至17中任一项所述的组合物，其中所述患者还正在接受以下中的至少一种的治疗：增氧、水化、退热药、镇咳药、多种维生素、用于共感染的抗菌剂、伊佛霉素(ivermectin)、瑞德西韦(remdesivir)、巴瑞替尼(baricitinib)、托法替尼(tofacitinib)、托珠单抗(tocilizumab)、萨利霉素(sarilumab)。

19.根据权利要求13至18中任一项所述的组合物，其中静脉内施用所述化合物1。

20.根据权利要求13至19中任一项所述的组合物，其中所述患者在施用之后不经历高血糖。

21.根据权利要求13至20中任一项所述的组合物，其中所述患者遭受长期covid-19的影响。

22.根据权利要求13至21中任一项所述的组合物，其中进一步向所述患者施用标准护理。

23.根据权利要求13至22中任一项所述的组合物，其中仅施用3天化合物1。

24.根据权利要求13至23中任一项所述的组合物，其中化合物1的施用以恒定速率持续，而不逐渐减少。

25.一种用于治疗患者的纤维化的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1。

26.根据权利要求25所述的方法，其中所述量在10mg/天和30mg/天之间。

27.根据权利要求26所述的方法，其中所述量为20mg/天。

28.根据权利要求25至27中任一项所述的方法，其中静脉内施用所述化合物1。

29.根据权利要求25至28中任一项所述的方法，其中所述纤维化是肺、肝脏、肾脏、心脏、肌肉、皮肤、卵巢或睾丸的纤维化。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述纤维化是所述肺的纤维化。

31.根据权利要求25至30中任一项所述的方法，其中仅施用3天化合物1。

32.根据权利要求25至31中任一项所述的方法，其中化合物1的施用以恒定速率持续，而不逐渐减少。

33.根据权利要求25至32中任一项所述的方法，其中所述纤维化与covid-19相关联。

34.一种具有以下结构的化合物：

35.根据权利要求34所述的化合物，其中r1是未取代的c1-c10烷基基团。

36.根据权利要求35所述的化合物，其中r1是未取代的(ch2)3基团。

37.根据权利要求34、35或36所述的化合物，其中r2和r3是h，并且r4是酮基团，并且所述虚线是双键。

38.根据权利要求34、35或36所述的化合物，其中r2是氟，r3是甲基并且r4是羟基基团，并且所述虚线是双键。

39.根据权利要求34、35或36所述的化合物，其中r2是h，r3是h并且r4是羟基基团，并且所述虚线是单键。

40.根据权利要求34、35或36所述的化合物，其中r2是h，r3是h并且r4是酮基团，并且所述虚线是单键。

41.根据权利要求34所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

技术总结本文提供了用于治疗纤维化和治疗COVID‑19，优选中度COVID‑19的组合物，该组合物包含化合物(1)或其药学上可接受的盐。本文还提供了用于治疗COVID‑19，优选中度COVID‑19的方法，该方法包括向有需要的患者施用在10mg/天和30mg/天之间的量的化合物(1)。技术研发人员：亚历克·M·戈德堡,塞缪尔·H·戈德堡,詹姆斯·I·戈德堡,以赛亚·Z·戈德堡,迈克尔·M·戈德堡受保护的技术使用者：101生物药业有限公司技术研发日：技术公布日：2024/11/4