一种LRRK2抑制剂的制备方法与流程

本发明属于杂环化合物药物合成，具体涉及一种lrrk2抑制剂的制备方法。

背景技术：

1、lrrk2（leucine-rich repeat kinase 2）是一种含六个结构域的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它的多处氨基酸突变和帕金森病密切相关。

2、目前，对lrrk2抑制剂药物的研究取得了较大的进展。公开号为cn109311857a的中国发明专利，公开了一种作为用于治疗神经退化性病症的lrrk2抑制剂的嘧啶-2-基氨基-1h-吡唑，该发明记载了一种lrrk2抑制剂或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，以及其制造和使用方法。该发明记载了一种如式ⅰ所示的化合物：

3、

4、式ⅰ；

5、具体的还公开了如式1a所示的化合物：

6、

7、式1a。

8、上述化合物作为lrrk2抑制剂，可以作为治疗神经退化疾病药物的主要成分。该发明所公开的上述化合物的合成路径为：

9、。

10、上述合成路径中，第一步的烷基化使用2h-1,2,3-三唑作为原料，在实际合成中得到的主要是1-位异构体，造成了纯化的困难以及原料的浪费。另外，该路线使用4-氯-n-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺（2-chloro-n-ethyl-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine，cas号为1374829-47-6）作为原料进行最后的取代反应，但是该原料的获得具有以下技术性困难，在其合成过程中会伴随4-氯-n-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺（4-chloro-n-ethyl-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine，cas号为1823322-84-4）异构体的生成，两者极性接近，分离纯化困难，不适用于大量生产。

11、因此，需要提供一种新的合成lrrk2抑制剂的方法，以解决合成过程中的反应选择性低、异构体分离纯化困难、以及原料难以获得的问题。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种lrrk2抑制剂的制备方法。将2h-1,2,3-三唑（sm1，cas号288-35-7）先与br2进行反应，得到二溴取代物，然后再进行烷基化反应，直接得到单一的2-位异构体，大幅度提高了反应选择性；其次在后面的取代反应中，在氯化锌条件下将化合物90-3592-4片段直接和2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶反应，高选择性地得到了中间体化合物90-3592-5，有效避免了异构体分离困难的问题。同时，该制备方法通过控制各反应参数使得反应进行完全，产物纯度得到了提高。

2、为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

3、本发明提供一种lrrk2抑制剂的制备方法，合成路线如下：

4、；

5、包括步骤：将2h-1,2,3-三唑与br2进行反应，得到二溴取代物；然后进行烷基化反应，得到单一的2-位异构体；依次进行后续取代反应、关环反应，得到中间体90-3592-4；然后在氯化锌条件下将90-3592-4片段与2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶（2,4-dichloro-5-(trifluoromethyl) pyrimidine）进行取代反应，得到中间体化合物90-3592-5，最终得到lrrk2抑制剂90-3592。

6、优选地，所述制备方法包括步骤：

7、；

8、（1）合成化合物90-3592-1：2h-1,2,3-三唑与br2进行反应，得到化合物90-3592-1；

9、（2）合成化合物90-3592-2：将化合物90-3592-1与n,n-二甲基甲酰胺混合，降温后加入cs2co3搅拌；滴加2-溴代异丁酸甲酯，恢复至室温继续搅拌反应，得到化合物90-3592-2；

10、（3）合成化合物90-3592-3：将乙腈与四氢呋喃混合，降温后滴加二异丙基氨基锂溶液，保温反应；滴加化合物90-3592-2与四氢呋喃的混合溶液，继续保温反应；然后升温再进行保温反应，得到化合物90-3592-3；

11、（4）合成化合物90-3592-4：将化合物90-3592-3和环丙基肼盐酸盐溶解于乙醇中，然后滴加浓盐酸，滴加完毕后加热搅拌反应，得到化合物90-3592-4；

12、（5）合成化合物90-3592-5：将sm3溶于有机溶剂中，得到混合溶液1；化合物90-3592-4与有机溶剂混合，得到混合溶液2；降温，混合溶液1中加入zncl2和三乙胺，混合搅拌后，继续加入混合溶液2，升温反应，得到化合物90-3592-5；

13、（6）合成化合物90-3592-6：将化合物90-3592-5溶于四氢呋喃中，加入乙胺进行反应，得到化合物90-3592-6；

14、（7）合成化合物90-3592：将化合物90-3592-6溶解于甲醇中，加入催化剂，在h2氛围下加热搅拌反应，得到化合物90-3592。

15、优选地，步骤（1）中，所述2h-1,2,3-三唑和br2的当量比为1eq:1-3eq；进一步优选地，2h-1,2,3-三唑和br2的当量比为1eq:2eq。

16、优选地，步骤（1）具体为：2h-1,2,3-三唑溶解于水中，然后加热至30-50℃，滴加br2进行反应，保温搅拌1-3h。

17、进一步优选地，步骤（1）具体为：2h-1,2,3-三唑溶解于水中，得到质量浓度为100:0.5-0.7g/l的2h-1,2,3-三唑水溶液，然后加热至30-50℃，滴加br2进行反应，保温搅拌1-3h。

18、更进一步优选地，步骤（1）具体为：2h-1,2,3-三唑溶解于水中，得到质量浓度为100:0.62g/l的2h-1,2,3-三唑水溶液，然后加热至40℃，滴加br2进行反应，保温搅拌2h。

19、优选地，步骤（1）在反应后，还包括后处理步骤：反应结束后，降至室温，过滤，用h2o淋洗；然后40-60℃干燥，得到化合物90-3592-1。

20、进一步优选地，所述干燥的温度为50℃，干燥时间10-16h。

21、优选地，步骤（2）中，所述化合物90-3592-1与cs2co3的当量为1eq:1-3eq。

22、进一步优选地，化合物90-3592-1与cs2co3的当量为1eq:2eq。

23、优选地，步骤（2）具体为：将化合物90-3592-1与n,n-二甲基甲酰胺混合，降温至-15~-5℃，然后加入cs2co3搅拌10-30min；滴加2-溴代异丁酸甲酯，滴加完毕后自然恢复至室温，并继续搅拌反应36-60h。

24、进一步优选地，步骤（2）具体为：将化合物90-3592-1与n,n-二甲基甲酰胺混合，降温至-20~-5℃，然后分3-7次加入cs2co3继续搅拌10-30min；滴加2-溴代异丁酸甲酯，滴加完毕后自然恢复至室温，并继续搅拌反应36-60h；

25、所述化合物90-3592-1与n,n-二甲基甲酰胺的质量体积比为140-150g:0.65-0.8l。

26、更进一步优选地，步骤（2）具体为：将化合物90-3592-1与n,n-二甲基甲酰胺混合，降温至-10℃；然后分5次加入cs2co3，每次间隔5-15min，加入完毕后再-10℃下继续搅拌20min；滴加2-溴代异丁酸甲酯，滴加完毕后自然恢复至室温，并继续搅拌反应48h；

27、所述化合物90-3592-1与n,n-二甲基甲酰胺的质量体积比为145g:0.7l。

28、优选地，步骤（2）在反应后，还包括后处理步骤：反应结束后，过滤去除未反应的cs2co3，旋去dmf，然后加水稀释，用乙酸乙酯（etoac）萃取、水洗、干燥、浓缩、柱层析得到化合物90-3592-2。

29、优选地，步骤（3）中，所述乙腈、二异丙基氨基锂与化合物90-3592-2的当量比为1.5-3eq:1.5-3eq:1eq。

30、进一步优选地，所述乙腈、二异丙基氨基锂与化合物90-3592-2的当量比为2eq:2eq:1eq。

31、优选地，步骤（3）中，所述乙腈和四氢呋喃的质量体积比为20-37.5g:0.3-0.4l，所述化合物90-3592-2与四氢呋喃的质量体积比为100g:0.05-0.1l。

32、进一步优选地，所述乙腈和四氢呋喃的质量体积比为25g:0.5l，所述化合物90-3592-2与四氢呋喃的质量体积比为100g:0.05l。

33、优选地，步骤（3）中，所述二异丙基氨基锂溶液为：含有二异丙基氨基锂的四氢呋喃。

34、优选地，步骤（3）具体为：将乙腈与四氢呋喃混合，降温至-70~-50℃后滴加二异丙基氨基锂溶液，滴加完成后继续-70~-50℃保温搅拌反应0.5-2h；然后滴加化合物90-3592-2与四氢呋喃的混合溶液，-70~-50℃保温搅拌反应0.5-2h；然后自然升温至室温后再搅拌反应0.5-2h，得到化合物90-3592-3。

35、进一步优选地，步骤（3）具体为：将乙腈与四氢呋喃混合，在氮气保护下降温至-60℃后滴加二异丙基氨基锂溶液，滴加完成后继续-60℃保温搅拌反应1h；滴加化合物90-3592-2与四氢呋喃的混合溶液，继续-60℃保温搅拌反应1h；然后自然升温至室温后再搅拌反应1h，得到化合物90-3592-3。

36、优选地，步骤（3）在反应后，还包括后处理步骤：反应结束后，降温至0-5℃，加入饱和氯化铵水溶液淬灭二异丙基氨基锂（lda），然后浓缩除去大部分四氢呋喃（thf），加水稀释，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得到化合物90-3592-3。

37、进一步优选地，步骤（3）在反应后，还包括后处理步骤：反应结束后，降温至0℃，加入饱和氯化铵水溶液淬灭二异丙基氨基锂，然后浓缩除去大部分四氢呋喃，加水稀释，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得到化合物90-3592-3。

38、优选地，步骤（4）中，所述化合物90-3592-3、环丙基肼盐酸盐和浓盐酸的当量比为1eq:2-3eq:1.5-2eq。

39、进一步优选地，所述化合物90-3592-3、环丙基肼盐酸盐和浓盐酸的当量比为1eq:2.5eq:1.8eq。

40、优选地，步骤（4）具体为：将化合物90-3592-3和环丙基肼盐酸盐溶解于乙醇中，然后滴加浓盐酸，滴加完毕后加热至80-95oc搅拌反应5-7h，得到化合物90-3592-4。

41、进一步优选地，步骤（4）具体为：将化合物90-3592-3和环丙基肼盐酸盐溶解于乙醇中，然后滴加浓盐酸，滴加完毕后加热至90oc搅拌反应6h，得到化合物90-3592-4。

42、优选地，步骤（4）中，所述化合物90-3592-3和乙醇的质量体积比为1g:0.05-0.2l；进一步优选地，所述化合物90-3592-3和乙醇的质量体积比1g:0.1l。

43、优选地，步骤（4）在反应后，还包括后处理步骤：冷却至室温后，浓缩去除大部分乙醇，然后降温至0-5oc，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液至ph=8-9之间，再用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析得到化合物90-3592-4。

44、优选地，步骤（5）中，所述sm3、zncl2和三乙胺的当量比为3eq:1-3eq:1-3eq。

45、进一步优选地，所述sm3、zncl2和三乙胺的当量比为3eq:2-3eq:2-3eq。

46、更进一步优选地，所述sm3、zncl2和三乙胺的当量比为3eq:3eq:3eq。

47、优选地，步骤（5）中，所述有机溶剂为二氯乙烷和叔丁醇的混合溶液，二氯乙烷和叔丁醇的体积比为1:0.5-1.5。

48、进一步优选地，步骤（5）中，所述有机溶剂为二氯乙烷和叔丁醇的体积比为1:1。

49、优选地，步骤（5）中，所述混合溶液1中，sm3与有机溶剂的质量体积比为45-50g:0.08-0.15l；所述混合溶液2中，化合物90-3592-4与有机溶剂的质量体积比为25-30g:0.04-0.06l。

50、进一步优选地，所述混合溶液1中，sm3与有机溶剂的质量体积比为47g:0.1l；所述混合溶液2中，化合物90-3592-4与有机溶剂的质量体积比为28g:0.05l。

51、优选地，步骤（5）具体为：将sm3溶于有机溶剂中，得到混合溶液1；化合物90-3592-4与有机溶剂混合，得到混合溶液2；0-5℃的条件下，混合溶液1中加入zncl2和三乙胺，0-5℃条件下混合继续搅拌0.5-2h后，加入混合溶液2，升温至80-95℃反应12-20h，得到化合物90-3592-5。

52、进一步优选地，步骤（5）具体为：将sm3溶于有机溶剂中，得到混合溶液1；化合物90-3592-4与有机溶剂混合，得到混合溶液2；0℃氮气保护下，混合溶液1中加入zncl2和三乙胺，0℃条件下混合继续搅拌1h后，加入混合溶液2，升温至90℃反应16h，得到化合物90-3592-5。

53、优选地，步骤（5）在反应后，还包括后处理步骤：反应结束后浓缩、过柱、得到化合物90-3592-5。

54、优选地，步骤（6）中，所述化合物90-3592-5与乙胺的当量比为1eq:8-12eq。

55、进一步优选地，步骤（6）中，所述化合物90-3592-5与乙胺的当量比为1eq:10eq。

56、优选地，步骤（6）中，所述化合物90-3592-5与四氢呋喃的质量体积比为10-20g:0.05-0.1l。

57、进一步优选地，步骤（6）中，所述化合物90-3592-5与四氢呋喃的质量体积比为15g:0.05l。

58、优选地，步骤（6）具体为：将化合物90-3592-5溶于四氢呋喃中，加入乙胺在室温反应2-4h，得到化合物90-3592-6。

59、进一步优选地，步骤（6）具体为：将化合物90-3592-5溶于四氢呋喃中，加入乙胺在室温反应3h，得到化合物90-3592-6。

60、优选地，步骤（6）在反应后，还包括后处理步骤：反应结束后，浓缩、残余物经过柱层析、得到化合物90-3592-6。

61、优选地，步骤（7）中，所述化合物90-3592-6与催化剂的质量比为4-6:1。

62、进一步优选地，步骤（7）中，所述化合物90-3592-6与催化剂的质量比为5:1。

63、优选地，步骤（7）中，所述化合物90-3592-6与甲醇的质量体积比为8-9g:0.15-0.2l。

64、进一步优选地，步骤（7）中，所述化合物90-3592-6与甲醇的质量体积比为8.5g:0.17l。

65、优选地，步骤（7）中，所述催化剂选自pd/c、pd(oh)2/c、pdcl2、pd(oac)2中的至少一种。

66、优选地，步骤（7）具体为：将化合物90-3592-6溶解于甲醇中，加入催化剂，在h2氛围下加热至40-60℃搅拌反应8-16h，得到化合物90-3592。

67、进一步优选地，步骤（7）具体为：将化合物90-3592-6溶解于甲醇中，加入催化剂，置换氢气后在h2氛围下加热至50℃搅拌反应10-14h，得到化合物90-3592。

68、优选地，步骤（7）在反应后，还包括后处理步骤：反应结束后，硅藻土过滤除去催化剂，滤液浓缩干燥、经过柱层析、得到化合物90-3592。

69、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

70、1、本发明的制备方法，选用特定的原料进行烷基化反应，将2h-1,2,3-三唑先与br2进行反应得到二溴化合物；然后再进行烷基化，得到单一的2-位异构体，从而大大提高反应选择性；本发明的制备方法中，中间体中的溴可通过最后的氢化步骤去除。

71、2、本发明的制备方法采用新的反应条件，成功地转换了反应顺序，在最后的取代反应中，使用合成化合物90-3592-4直接取代2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶得到化合物90-3592-5，避免了异构体分离困难的问题，提升了该化合物的应用实用性和适用性。

72、3、本发明的制备方法采用特定的反应条件，使得反应进行完全，提高反应选择性，进一步提高产物化合物的收率和纯度。