苯乙胺及其制备方法与流程

本公开涉及苯乙胺及其制备方法。本公开还涉及苯乙胺作为血清素受体选择剂的用途。

背景技术：

1、裸盖菇素(psilocybin)是一种天然致幻化合物，其由超过200多种统称为“裸盖菇素蘑菇”的蘑菇物种产生。作为前体药物，裸盖菇素被身体迅速代谢产生生物活性化合物裸头草辛(psilocin)，裸头草辛具有心智改变效应，与其他致幻剂诸如麦角酸二乙胺(lsd)、麦司卡林和n,n-二甲基色胺(dmt)产生的作用相似。这些作用特别包括亢奋、视觉和精神幻觉、感知变化、时间感扭曲和精神体验；这些作用还包括可能的不良反应，诸如恶心和恐慌发作。作为参考，本文图1提供了裸头草辛的化学结构。

2、作为5-ht2a和5-ht2c受体的激动剂，裸盖菇素和裸头草辛已被认为具有治疗潜力。由于5-ht2a受体激活似乎增加自发活动行为，而5-ht2c受体激活似乎降低自发活动行为，因此具有不同程度5-ht2a和5-ht2c活性的化合物将显示不同水平的致幻活性(halberstadtal,van der heijden i,ruderman ma,risbrough vb,gingrich ja.geyer ma,powell sb,neuropsychopharmacology,2009,34(8):1958-67)。尽管在60多年前hofmann和他的合作者探究了裸盖菇素和其他致幻药物(例如，参见hofmann,a.,troxler,f.us 3,075,992；us 3,078,214)，但到20世纪70年代初，对这些药物的临床研究显著减少，特别是在这些药物被列入美国受控物质法案(controlled substance act)计划表1之后。然而，尽管裸盖菇素和其他致幻药物在某些司法管辖区被列为受管制物质，但对它们的研究从未完全停止，并且最近的临床研究使得对致幻药物(包括裸盖菇素)在不断发展的医学领域(例如中枢神经系统(cns)疾病的治疗)中的潜在应用重燃兴趣。cns疾病包括难以治疗的精神健康障碍(danielj,haberman m.clinical potential of psilocybin as a treatment for mentalhealth conditions.ment.health clin.2017,7(1),24-8)，例如治疗抗性抑郁症或药物抗性抑郁症，以及神经障碍例如丛集性头痛。

3、尽管裸盖菇素被公认具有治疗某些cns疾病和病症的治疗潜力，但它也被鉴定为5-ht2b受体激动剂，这意味着裸盖菇素表现出心脏毒性活性。因此，至少对缺乏心脏毒性5-ht2b激动剂活性的更安全药物的需求仍未得到满足。此外，至少在某些情况下，对维持5-ht2a受体激动剂活性但缺乏心脏毒性5-ht2b激动剂活性的更安全药物的需求未得到满足。

4、近年来，多种n-取代的苯乙胺鉴定为5-ht2a选择性的。值得注意的是，已经发现25cn-nboh和密切相关的类似物对5-ht2a受体的选择性超过对5-ht2c受体的选择性，因此表现出更强的致幻活性(参见synthesis and structure-activity relationships of n-benzyl phenethylamines as 5-ht2a/2c agonists.hansen m,phonekeo k,paine js,leth-petersen s,begtrup m,h,kristensen jl.acs chemneurosci.2014mar 19；5(3):243-9.doi:10.1021/cn400216u)。但是，这些化合物并非没有潜在的缺点。首先，这种苯乙胺类化合物的某些成员可以产生活性苯醌代谢物，尽管已经发现从这种化合物中除去一个甲氧基可以减少这种代谢物的产生，同时保持5-ht2a的选择性。其次，这种苯乙胺类化合物的某些成员已经显示出对人类有极大的毒性，特别是引起心脏停搏(zawilska jb,kacela m,adamowicz p,front.neurosci.2020；14:78)。

技术实现思路

1、本公开涉及属于苯乙胺类分子的化合物，所述化合物具有5-ht2a受体激动活性，同时表现出低的5-ht2b受体激动活性或视为无5-ht2b受体激动活性。至少在某些情况下，这类化合物对5-ht2a受体的选择性超过对5-ht2c受体的选择性。本公开的化合物可用于治疗抑郁症(包括重度抑郁症、耐药性抑郁症和伴精神病性症状的抑郁)、成瘾(包括酗酒、烟草成瘾、可卡因成瘾和阿片类药物成瘾)、疼痛适应症(包括神经性疼痛、化疗相关神经病变引起的疼痛、幻肢痛和纤维肌痛)、炎症(包括慢性和急性炎症)、进食障碍(包括厌食症、自闭症、丛集性头痛、偏头痛)、痴呆(包括阿兹海默痴呆、帕金森症痴呆和路易体痴呆)、创伤后应激障碍、与癌症相关的情绪困扰、脆性x综合征、自闭症谱系障碍、双相障碍、强迫症、雷特综合征和其他cns障碍。

2、根据本公开的一部分，存在式i化学实体或其同位素构形体或药学上可接受的盐：

3、

4、其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、x、y、z、a、b和c如本文所定义。

5、根据本公开另一部分，存在式i化学实体或其同位素构形体或药学上可接受的盐：

6、

7、其中：(a)r1：(i)如果r2和r3独立地选自h、ch3或卤素，r1可以选自由h、c1-c4烷基、取代的c1-c4烷基、环丙基、环丁基、环丙甲基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、oh、c1-c4烷氧基、取代的c1-c4烷氧基、c1-c4烷硫基、取代的c1-c4烷硫基和卤素组成的组；或(ii)r1与r2一起形成烷二基、烯二基、杂烷二基或杂烯二基部分；或(iii)r1与b一起形成烷二基、烯二基或杂烷二基部分；(b)r2：(i)如果r1和r3独立地选自h、ch3或卤素，r2可以选自由h、c1-c4烷基、取代的c1-c4烷基、环丙基、环丁基、环丙甲基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、oh、c1-c4烷氧基、取代的c1-c4烷氧基、c1-c4烷硫基、取代的c1-c4烷硫基和卤素组成的组；或(ii)r2与r1一起形成烷二基、烯二基、杂烷二基或杂烯二基部分；和(c)r3：(i)如果r1和r2独立地选自h、ch3或卤素，r3可以选自由h、c1-c4烷基、取代的c1-c4烷基、环丙基、环丁基、环丙甲基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、oh、c1-c4烷氧基、取代的c1-c4烷氧基、c1-c4烷硫基、取代的c1-c4烷硫基和卤素组成的组；或(ii)r3与z一起形成烷二基、烯二基、杂烷二基或杂烯二基部分。

8、r4、r5、r6、r7和r8中的一个可以选自由r9、or9、sr9、s(o)r9、s(o)2r9、n(r9)c(o)r9、n(r9)c(o)or9、n(r9)c(o)n(h)r9、n(r9)c(o)n(c1-c6烷基)r9、n(r9)s(o)2r9、ch2or9、ch2sr9、ch2s(o)r9、ch2s(o)2r9、ch2n(r9)c(o)r9、ch2n(r9)c(o)or9、ch2n(r9)c(o)n(h)r9、ch2n(r9)c(o)n(c1-c6烷基)r9、ch2n(r9)s(o)2r9、ch＝nor9、c(c1-c6烷基)＝nor9、c(o)or9、c(o)n(h)r9、c(o)n(c1-c6烷基)r9、ch2c(o)or9、ch2c(o)n(h)r9、ch2c(o)n(c1-c6烷基)r9、cn和卤素组成的组，r4、r5、r6、r7或r8中的第二个可以选自由h、c1-c4烷基、chf2、cf3、oh、och3、oc2h5、ochf2、ocf3和卤素组成的组、r4、r5、r6、r7和r8中剩余的可以各自独立地选自h、ch3或卤素。如果r4和r5一起形成烷二基、烯二基、杂烷二基或杂烯二基部分，那么r6、r7和r8各自可以独立地选自由h、ch3和卤素组成的组。如果r4和b一起形成烷二基、烯二基或杂烷二基部分，那么r5、r6、r7和r8中的一个可以选自由h、c1-c4烷基、chf2、cf3、oh、och3、oc2h5、ochf2、ocf3和卤素组成的组，r5、r6、r7和r8中剩余的可以各自独立地选自由h、ch3和卤素组成的组。如果r4和c一起形成烷二基、烯二基或杂烷二基部分，那么r5、r6、r7和r8中的一个可以选自由h、c1-c4烷基、chf2、cf3、oh、och3、oc2h5、ochf2、ocf3和卤素组成的组，r5、r6、r7和r8中剩余的可以各自独立地选自由h、ch3和卤素组成的组。

9、x通常可以选自由cn、c(o)nh2、c(o)n(h)r9、c(o)n(c1-c6烷基)r9、c(o)(c4-c6杂环基)、chf2、cf3、oh、o(c1-c6烷基)、ochf2、ocf3、s(c1-c6烷基)、scf3、schf2、f、cl、芳基和杂芳基组成的组。y可以选自由h、ch3、c(o)r9、ch2oc(o)r9和c(o)or9组成的组。z：(i)z可以选自由h、c1-c10烷基、取代的c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基、c2-c10杂烯基、c2-c10炔基、c3-c6环烷基、(c3-c6环烷基)(c1-c8烷基)、(c3-c6环烷基)(c1-c8杂烷基)、c4-c6杂环基、(c4-c6杂环基)(c1-c8烷基)、(c4-c6杂环基)(c1-c8杂烷基)、芳基(c1-c8烷基)、芳基(c1-c8杂烷基)、杂芳基(c1-c8烷基)、杂芳基(c1-c8杂烷基)、c(o)r9、c(o)or9、ch2oc(o)r9、c(o)nh2、c(o)n(h)r9、c(o)n(c1-c6烷基)r9和c(o)(c4-c6杂环基)组成的组；或(ii)z与r3一起形成烷二基、烯二基、杂烷二基或杂烯二基部分。

10、a、b和c中的两个可以各自独立地选自由h、ch3和c2h5组成的组，同时a、b和c中的第三个可以是h，但是如果c和r4一起形成烷二基、烯二基或杂烷二基部分，那么a和b可以各自独立地选自h或ch3。

11、r9可以在每次出现时独立地选自由h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、取代的c1-c6烷基、取代的c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6杂烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、(c3-c6环烷基)(c1-c6烷基)、(c3-c6环烷基)(c1-c6杂烷基)、c3-c6杂环基、(c3-c6杂环基)(c1-c6烷基)、(c3-c6杂环基)(c1-c6杂烷基)、芳基、芳基(c1-c6烷基)、芳基(c1-c6杂烷基)、杂芳基、杂芳基(c1-c6烷基)和杂芳基(c1-c6杂烷基)组成的组。

12、本文公开的式i化学实体是5-ht2a亚型选择性受体激动剂。式i化学实体或其同位素构形体或药学上可接受的组合物被认为可用于治疗多种与5-ht2a受体激动有关的疾病和障碍。此类疾病和障碍包括本文描述的那些。

13、该概述不一定描述本公开所有方面的全部范围。对于本领域的普通技术人员来说，通过阅读下面对具体实施例的描述，其他方面、特征和优点将是显而易见的。