GL-V9的两种晶型及其制备方法

本发明属于药物化学领域，具体涉及两种gl-v9的晶型及其制备方法。

背景技术：

1、gl-v9属于黄酮类化合物汉黄芩素的衍生物，分子式为c24h27no5，化学名称为5-羟基-7-(4-吡咯-1-基)丁氧基-8-甲氧基黄酮，其结构式如式(i)所示。

2、

3、研究表明，gl-v9具有广泛的药理活性，目前，已于2024年4月递交临床研究审批(ind)，有望成为一种新型的白血病治疗药物，为临床治疗提供新的选择。

4、同一药物的不同晶型往往会导致药物溶解度的差异，从而影响药物的溶出度和生物利用度，这进而会影响药物在体内的吸收利用，导致药物疗效的不同。因此，晶型是药物开发中剂型选择时必须关注的首要问题之一，也是药物能否有效吸收的关键因素之一。此外，通过研究药物的晶型特点，可以优化制剂工艺，改善固体药物制剂的性能，有效保证生产过程中不同批次药物的等效性。因此，筛选合适的晶型对后续药物开发至关重要。

5、申请公布号为cn115785048a的中国发明专利公开了一种gl-v9晶型及其制备方法，其报道gl-v9的晶型ⅰ，性质较为稳定，但生物利用度有待优化。

技术实现思路

1、本发明的目的在于解决现有技术中的不足，提供gl-v9的两种晶型及其制备方法。

2、本发明的晶型稳定性好、纯度、无引湿性，溶解度、引湿性符合药用要求，且制备方法简单，成本低廉，适用于工业大规模生产，对于该药物的研发生产具有重要价值；发明了gl-v9的两种新晶型固体物质的制备方法；涉及使用两种新晶型固体物质测定生物利用度，相较于先前报道的晶型生物利用度更高。

3、为了达到上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：

4、第一方面，本发明提供一种gl-v9晶型，为晶型ⅱ，使用cu-kα辐射检测的x射线粉末衍射光谱中，2θ值在：5.023°、5.220°、8.058°、8.284°、10.016°、12.056°、13.169°、15.084°、16.354°、16.574°、20.186°、25.463°处有衍射峰，2θ值精确度为±0.2°。

5、晶型ⅱ加热至143.8℃开始出现吸热峰，出现吸热峰前无重量损失，为无水物且是非溶剂合物。

6、另外，提供其制备方法，所述方法如下：

7、将gl-v9加热溶于溶剂a中；加热条件下，缓慢滴加溶剂b，保温搅拌；缓慢降温，析出固体，过滤干燥，得到gl-v9晶型ⅱ；其中，所述溶剂a选自95％乙醇、dmso、dmf、nmp或dma中的一种或两种以上的混合，溶剂b选自水、异丙醚或甲基叔丁基醚中的一种或两种以上的混合；

8、或，

9、将gl-v9加热溶于溶剂c中，保温搅拌；缓慢降温，析出固体，过滤干燥得到gl-v9晶型ⅱ；其中，所述溶剂c选自95％乙醇、dmso、dmf、nmp或dma中的一种或两种以上的混合。

10、优选的，溶剂a与溶剂b的体积比为1:1-10，gl-v9与溶剂a的质量体积比为5：100-300，单位，g/ml；加热温度为35～100℃，析晶温度为-20～60℃，析晶时间为1～5小时。

11、优选的，gl-v9与溶剂c的质量体积比为5：100-300，单位，g/ml；加热温度为35～100℃，析晶温度为-20～60℃，析晶时间为1～5小时。

12、第二方面，本发明提供另一种gl-v9晶型，为晶型ⅲ，使用cu-kα辐射检测的x射线粉末衍射光谱中，2θ值在：5.087°、6.557°、8.033°、8.370°、10.069°、11.807°、12.136°、13.026°、13.825°、15.078°、16.216°、16.656°、20.126°处有衍射峰，2θ值精确度为±0.2°。

13、晶型ⅲ加热至143.2℃开始出现吸热峰，出现吸热峰前无重量损失，为无水物且是非溶剂合物。

14、另外，提供其制备方法，所述方法如下：

15、将gl-v9加热溶于溶剂d中；加热条件下，缓慢滴加溶剂e，保温搅拌；缓慢降温，析出固体，过滤干燥，得到gl-v9晶型ⅲ；其中，所述溶剂d选自四氢呋喃、二氧六环、正丁醇或乙酸乙酯中的一种或两种以上的混合，溶剂e选自水、异丙醚或甲基叔丁基醚中的一种或两种以上的混合；

16、或，

17、将gl-v9加热溶于溶剂f中，保温搅拌；缓慢降温，析出固体，过滤干燥得到gl-v9晶型ⅲ；其中，所述溶剂f选自四氢呋喃、二氧六环、正丁醇或乙酸乙酯中的一种两种以上的混合。

18、优选的，溶剂d与溶剂e的体积比为1:1-10，gl-v9与溶剂d的质量体积比为5：100-300，单位，g/ml；加热温度为35～100℃，析晶温度为-20～60℃，析晶搅拌时间为1～5小时。

19、优选的，gl-v9与溶剂f的质量体积比为5：100-300，单位，g/ml；加热温度为35～100℃，析晶温度为-20～60℃，析晶搅拌时间为1～5小时。

20、本发明具有以下有益效果：(1)本发明与现有技术不同是发现了新的gl-v9的晶型固体物质。以gl-v9的固体物质存在状态为基础，结合晶型筛选技术，在药物有效成分的原料层面上开发gl-v9的不同晶型的存在种类与状态特征，将晶型研究与药效学研究相结合，为开发具有最佳临床疗效的gl-v9的晶型固体药物提供基础。

21、(2)本发明提供的晶型稳定性好，能很好地避免药物储存以及开发过程中发生转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变。本发明提供的晶型几乎无引湿性，满足生物利用度和药效要求，对储存条件要求不苛刻，便于长期贮存。相较于已报道的晶型ⅰ，具有更好的生物利用度，有很高的市场价值。

技术特征：

1.一种gl-v9晶型，为晶型ⅱ，使用cu-kα辐射检测的x射线粉末衍射光谱中，2θ值在：5.023°、5.220°、8.058°、8.284°、10.016°、12.056°、13.169°、15.084°、16.354°、16.574°、20.186°、25.463°处有衍射峰，2θ值精确度为±0.2°。

2.根据权利要求1所述的gl-v9晶型，其特征在于，晶型ⅱ加热至143.8℃开始出现吸热峰，出现吸热峰前无重量损失，为无水物且是非溶剂合物。

3.权利要求1或2所述的gl-v9晶型的制备方法，其特征在于，所述方法如下：

4.根据权利要求3所述的gl-v9晶型的制备方法，其特征在于，溶剂a与溶剂b的体积比为1:1-10，gl-v9与溶剂a的质量体积比为5：100-300，单位，g/ml；加热温度为35～100℃，析晶温度为-20～60℃，析晶时间为1～5小时。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，gl-v9与溶剂c的质量体积比为5：100-300，单位，g/ml；加热温度为35～100℃，析晶温度为-20～60℃，析晶时间为1～5小时。

6.一种gl-v9晶型，为晶型ⅲ，使用cu-kα辐射检测的x射线粉末衍射光谱中，2θ值在：5.087°、6.557°、8.033°、8.370°、10.069°、11.807°、12.136°、13.026°、13.825°、15.078°、16.216°、16.656°、20.126°处有衍射峰，2θ值精确度为±0.2°。

7.根据权利要求6所述的gl-v9晶型，其特征在于，晶型ⅲ加热至143.2℃开始出现吸热峰，出现吸热峰前无重量损失，为无水物且是非溶剂合物。

8.权利要求6或7所述的gl-v9晶型的制备方法，其特征在于，所述方法如下：

9.根据权利要求8所述的gl-v9晶型的制备方法，其特征在于，溶剂d与溶剂e的体积比为1:1-10，gl-v9与溶剂d的质量体积比为5：100-300，单位，g/ml；加热温度为35～100℃，析晶温度为-20～60℃，析晶搅拌时间为1～5小时。

10.根据权利要求8所述的gl-v9晶型的制备方法，其特征在于，gl-v9与溶剂f的质量体积比为5：100-300，单位，g/ml；加热温度为35～100℃，析晶温度为-20～60℃，析晶搅拌时间为1～5小时。

技术总结本发明属于药物化学领域，具体涉及两种GL‑V9的晶型及其制备方法；两种GL‑V9的晶型分别晶型Ⅱ、晶型Ⅲ；两种GL‑V9的晶型稳定性好，溶解度、引湿性符合药用要求，且制备方法简单，成本低廉，对于该药物的研发生产具有重要价值；相较于现有技术中晶型生物利用度更高。技术研发人员：王举波,余思弦,张睿,李志裕,吴柒,张千华受保护的技术使用者：中国药科大学技术研发日：技术公布日：2024/11/7