一种治疗更年期综合征的中药制剂及其制备方法与流程

本发明一种治疗更年期综合征的中药制剂及其制备方法，属于中药制备工艺领域。

背景技术：

1、更年期综合征是女性从生殖期向非生殖期过渡期间，由于卵巢功能衰退导致内分泌失调而发生的一组症候群。临床上常见的更年期妇女均以高促性腺激素与低雌激素为特征，其病状因个体差异有多种多样，诸如会出现胸闷、烦躁、易怒、心悸、多汗、失眠、关节痛、便秘、外阴冷感及干燥、月经不调等症状。更年期从女性绝经前持续至绝经后，总时间长达十年之久，更年期症状有可能反复发作。特别对于我国逐渐迈向老年化社会，上述更年期女性人数将逐年增加的趋势，加之现代女性对个人身心健康愈发重视。故此，开发一种治疗更年期综合征的药物有着至关重要的意义。

2、目前市场上治疗更年期综合征的中成药虽多，但大多数以复方制剂为主，其剂型多为：片剂、硬胶囊剂、丸剂等。涉及具体产品有：更年灵胶囊、更年安片、坤宝丸等。本发明的中药制剂的处方来源于魏霞蓁副研究员，依据《晶珠本草》中记载沙棘有益血功效的依据，而推测沙棘果油单方可能具有调理气血，提高雌激素作用，可用于妇女更年期综合征的治疗。本发明天癸更年软胶囊是以单一药味沙棘果油制成的软胶囊。

3、通过文献检索发现：有相关沙棘果油软胶囊的文章，胡旭东，沙棘果油脱胶工序优化及软胶囊产品工业化生产设计，新疆农业大学，2020-6-1发表，该论文中胶囊壳仅采用纯化水、甘油和明胶。沙棘果油对光不稳定，且含大量脂肪酸类物质，很容易氧化变质，该文献中涉及的软胶囊制法中未涉及遮光剂及防腐剂，另外水分增加会加速明胶的氧化，使囊壁老化加快，导致崩解时间延长，使用增塑剂能够降低氧对胶壳的穿透力，从而防止囊壁过快老化，改善胶囊崩解。

4、本发明更年期综合征的中药制剂为天癸更年软胶囊，该药主要成份为：沙棘果油。其功能主治：滋补肝肾，活血化瘀。用于更年期综合征属肝肾阴虚兼血瘀证型，可改善烘热汗出、烦躁易怒、失眠、健忘、头晕耳鸣、腰膝酸痛、胸闷、胁痛、大便干燥、皮肤瘙痒等症状。

5、本技术人对该沙棘果油的系列产品的技术开发文献进行梳理可知，cn1106691a公开沙棘果油在制备调节妇女内分泌功能(妇女更年期综合症、卵巢早衰、经前综合症和甲状腺亢进)的药物中的应用。cn1119114a公开沙棘黄酮口服液，其技术采取超临界co2萃取沙棘黄酮液，其组方为：沙棘果8000克，红花150克，甘草150克，配制成沙棘黄酮口服液，可有效保留较多的活性物质，用于防治心血管疾病，降低胆固醇、降血脂，缩小心肌梗塞疾病有显著作用。cn101705145a记载一种分离提取沙棘果油新方法，采用生物工程酶技术和微孔过滤技术相结合，分离提取沙棘果油，将沙棘果中的果胶、蛋白、纤维素、半纤维素、脂肪等物质分解，使沙棘果原有营养成分分散果浆中，提高沙棘果汁质量。cn101810339a公开一种复合型抗氧化食用软胶囊配方及其制备方法，该软胶囊囊化液组分是沙棘籽/果油，番茄红素、茶多酚混合制成。软胶囊囊化液的配方为：沙棘油70％-90％、番茄红素3％-20％、茶多酚0.1％-3％、蜂蜡4％-7％，蜂蜡为混悬剂。本发明具有较强抗氧化、防衰老、提高免疫力、降血脂等功效。cn106404944a公开一种沙棘果油的质量检测方法，该方法采用气相色谱法测定沙棘果油中棕榈酸、棕榈油酸含量，该方法能准确检测沙棘果油中两种成分含量，保障其原料质量。

6、沙棘作为药食同源的植物，其果油中含有黄酮、胡萝卜素、维生素、不饱和脂肪酸等多种营养保健成分。目前，市面上的以沙棘果油和沙棘果油软胶囊，而将沙棘果油制成软胶囊，具有广阔的发展前景。本技术人在天癸更年软胶囊的工艺改进研究以及临床应用过程中发现，该产品中沙棘果油有效物质富集程度不高，以及还存在沙棘果油对光不稳定，且含大量的脂肪酸类物质，很容易氧化变质，另外囊壳水分增加会加速明胶的氧化，使囊壁老化加快，导致崩解时间延长的诸多问题，因此，开发一种有效成分含量更高，制剂稳定性更好的中药制剂显得颇为必要。

技术实现思路

1、本发明目的在于，提供一种治疗更年期综合征的中药制剂及其制备方法。该中药制剂具有有效物质成分含量富集性高的优点。本发明的又一目的：在于提供一种稳定性良好的中药制剂软胶囊囊材的制备方法。本发明在软胶囊囊材的制法中添加适量的遮光剂红氧化铁、防腐剂羟苯乙酯以及增塑剂山梨醇，有利于防止光敏性药物遇光分解；有利于保障本发明中药制剂的稳定性和临床疗效的发挥。由此可知，本发明中药制剂软胶囊组方配比，科学合理、制备工艺简便可行，具有广阔的市场应用前景。

2、本发明专利申请的技术方案为：

3、一种治疗更年期综合征的中药制剂，所述中药制剂的有效物质为沙棘果油，所述沙棘果油包括如下有效成分的配比剂量为：棕榈酸80～150份、棕榈油酸110～120份、油酸90～110份、维生素e 0.9～1.3份、总脂肪酸0.2～0.5份。

4、优选的，所述沙棘果油包括如下有效成分的配比剂量为：棕榈酸80～150份、棕榈油酸110～120份、油酸90～110份、维生素e 0.9～1.3份、总脂肪酸0.2～0.5份、亚油酸90～110份、α-亚麻酸100～120份、沙棘总黄酮12～18份、氨基酸总量16～25份、α-生育酚3～8份、阿魏酸3～6份。

5、优选的，所述沙棘果油包括如下有效成分的配比剂量为：棕榈酸125份、棕榈油酸115份、油酸106份、维生素e1.2份、总脂肪酸0.35份。

6、优选的，所述沙棘果油包括如下有效成分的配比剂量为：棕榈酸125份、棕榈油酸115份、油酸106份、维生素e1.2份、总脂肪酸0.35份、亚油酸100份、α-亚麻酸110份、沙棘总黄酮16份、氨基酸总量22份、α-生育酚6份、阿魏酸5份。

7、优选的，所述沙棘果油的提取制备工艺方法为：

8、取沙棘果，挑拣、清洗，依次湿法破碎打浆，加入果胶酶、纤维素酶(比例为1:1)，酶解时间1.5～2.5小时，酶用量为沙棘果质量的2～3％，酶解温度40～50℃，振动分离，得沙棘果浆，并加热温度为50±10℃，离心，收集沙棘果油粗品，经分离转速9000～11000rpm，加热温度50±5℃，采用微孔过滤器滤过，压力为0.3mpa～0.6mpa、除菌，充氮，灌装，即得。

9、作为本发明的进一步优选，所述沙棘果油的提取制备工艺方法为：

10、取沙棘果，挑拣、清洗，依次湿法破碎打浆，加入果胶酶、纤维素酶(比例为1:1)，酶解时间2小时，酶用量为沙棘果质量的2.5％，酶解温度4.5℃，振动分离，得沙棘果浆，并加热温度为50±10℃，离心，收集沙棘果油粗品，经分离转速9000～11000rpm，加热温度50±5℃，采用微孔过滤器滤过，压力为0.4mpa～0.5mpa、除菌，充氮，灌装，即得。

11、优选的，所述中药制剂为软胶囊制剂的辅料组成配比为：沙棘果油400～500份、明胶150～190份、纯化水120～150份、甘油40～50份、山梨醇20～30份、红氧化铁2～3份、羟苯乙酯0.1～0.5份。

12、优选的，所述中药制剂为软胶囊制剂的辅料组成配比为：沙棘果油450份、明胶173份、纯化水135份、甘油45份、山梨醇25份、红氧化铁2.4份、羟苯乙酯0.3份。

13、作为本发明的进一步优选，所述制备方法包括如下步骤：

14、步骤⑴：称取沙棘果油，搅拌转速35～43rpm，混合25～35分钟，备用；

15、步骤⑵：称取羟苯乙酯、红氧化铁，加纯化水混合，加入胶体磨中，研磨时间为15～25分钟，收集混合液；

16、步骤⑶：取山梨醇，加入纯化水，搅拌均匀；

17、步骤⑷：将步骤⑵羟苯乙酯、红氧化铁混合液、步骤⑶山梨醇溶液、甘油，混合搅拌后，搅拌转速为45～55转/分钟，搅拌时间15～25分钟，使其混合均匀，再取明胶，控制保持温度80±5℃，使其溶解并混合均匀，调节真空度-0.06～-0.07mpa，抽真空20～40分钟，观察胶液无气泡时，再静态抽真空10～15分钟，将胶液加压，过60目筛网，加热至60±5℃保温，将明胶输入制丸机中，涂制胶片，填充步骤⑴沙棘果油药液，压制软胶囊，定型干燥，选丸，即可。

18、本发明是天癸更年技术基础上进行在大量科学研究的过程中，偶然摸索找到最佳沙棘果油提取工艺关键步骤参数，使得沙棘果油中的有效成分有所提高，同时优化软胶囊制剂的组方和制备工艺，提高该产品的稳定性。

19、为了进一步体现本发明制备工艺技术的创新性，现将前期大量工艺研究筛选方案整理如下：

20、1.1沙棘果油现有提取制备工艺

21、取沙棘果，挑拣、清洗，依次湿法破碎打浆，分离、卧螺分离、振动分离，得沙棘果浆，并加热温度为(50±10℃)，离心，收集沙棘果油粗品，经管式离心机分离(9000～11000rpm)，加热(50±5℃)，采用微孔过滤器滤过，压力为0.3mpa～0.6mpa、除菌，充氮，灌装，即得。

22、1.2酶种类筛选

23、酶种类对沙棘果油提取率的影响

24、本发明采用生物酶技术，对沙棘果进行催化反应，可以使能沙棘果中纤维素、半纤维素等物质降解，使沙棘果营养和保健功效成分快速渗出果浆中，提高沙棘果油有效物质成分的含量。

25、表1酶种类对沙棘果油提取率

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27、从表1实验结果可知，加入果胶酶、纤维素酶、复合酶处理后，沙棘果油的提取率有明显提升。

28、1.3沙棘果油酶提取工艺优化

29、在单因素实验的基础上，采用正交试验设计，以a酶解时间，b酶用量，酶解温度为考察因素。

30、表2正交试验因素水平表

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32、以单因素试验得到的最佳酶解时间，b酶用量，酶解温度为条件提取，以沙棘果油得率为指标，设计3因素3水平共9次试验，结果见表3。

33、表3正交试验结果

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36、从上述表3结果可知，确定最优组合为a2b3c2，即酶解时间2小时，酶用量2.5％，酶解温度45℃。经过优化工艺制备的沙棘果油的提取率为78.8％。

37、将按照本发明1.1项下沙棘果油的提取工艺方法，以及按照1.2项下沙棘果油酶提取工艺优化的参数，酶解时间2小时，酶用量2.5％，酶解温度45℃，制备的沙棘果油原料有效物质成分含量如下：

38、测定本发明沙棘果油中(原有工艺)的有效成分含量为：棕榈酸21.5％、棕榈油酸18.7％、油酸19.4％、维生素e 0.26％、总脂肪酸5.9％、亚油酸5.7％、α-亚麻酸5.8％、沙棘总黄酮1.1％、氨基酸总量1.7％、α-生育酚0.7％、阿魏酸0.6％，其余量为其他有效组分。

39、其中经过测定本发明沙棘果油中(改进后的酶解工艺)的有效成分含量为：棕榈酸23.2％、棕榈油酸24.1％、油酸21.7％、维生素e 0.52％、总脂肪酸6.3％、亚油酸6.2％、α-亚麻酸5.8％、沙棘总黄酮3.5％、氨基酸总量4.3％、α-生育酚1.5％、阿魏酸1.1％，其余量为其他元素，其余量为其他有效组分。

40、经过改进后的酶解工艺，制备的沙棘果油在维生素e、总脂肪酸、亚油酸、α-亚麻酸、沙棘总黄酮、氨基酸总量、α-生育酚、阿魏酸成分含量有明显的增加，以增加其保健功效作用。

41、1.4本发明软胶囊壳制备工艺筛选

42、胶壳的成型质量(胶壳的软硬度、弹性状态)，是天癸更年软胶囊制备工艺质量合理与否的关键环节。研究设计分别固定明胶与水的比例，明胶与甘油的比例；甘油与山梨醇的比例；明胶与水量的比例，压丸胶片厚度。筛选结果见表4，表5，表6，表7。

43、表4明胶与水不同比例的比较

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45、表4的实验结果表明：明胶与水的比例，经过筛选，明胶与水比例为1:0.80，制备工艺比例合理。

46、表5明胶与甘油不同比例的比较

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48、表5结果表明：明胶与甘油的比例，经过筛选，明胶与甘油的比例为1:0.25，其制备工艺比例合理。

49、表6甘油与山梨醇不同比例的比较

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52、表6结果表明：经过筛选，甘油与山梨醇的比例为1:0.55，其制备工艺比例合理。

53、表7不同胶片厚度与填充剂量的比较

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55、表7结果表明：胶片涂布的厚度与胶囊内容物的剂量准确度有密切的关系。涂布胶片的厚度为0.95mm，其内容物填充达标，外观质量较好，工艺合理。

56、1.4.1确定天癸更年软胶囊囊材组方

57、天癸更年软胶囊系填充沙棘果油的软胶囊剂，便于运输、贮存和使用。该软胶囊既可避免油性药物渗出，还能提高制剂的生物利用度。经系列试验研究，确定囊材制备时：明胶与水的辅料比例：1:0.8；明胶与甘油的比例：1:0.25；甘油与山梨醇的比例：1:0.55；胶壳厚度为：0.95mm。此种囊材物料的配比能够保证软胶囊囊材的弹性及含水量，保证崩解时间，最终保证本发明沙棘果油有效成分的吸收利用。

58、本发明中药制剂的有益效果：

59、⑴、本发明经过大量实验研究摸索，终于找到一种有效物质成分含量富集性高的更年期综合征的中药制剂处方组成及配比。所述沙棘果油包括如下有效成分的配比剂量为：棕榈酸80～150份、棕榈油酸110～120份、油酸90～110份、维生素e 0.9～1.3份、总脂肪酸0.2～0.5份、亚油酸90～110份、α-亚麻酸100～120份、沙棘总黄酮12～18份、氨基酸总量16～25份、α-生育酚3～8份、阿魏酸3～6份。经过改进后的酶解工艺，制备的沙棘果油在维生素e、总脂肪酸、亚油酸、α-亚麻酸、沙棘总黄酮、氨基酸总量、α-生育酚、阿魏酸成分含量有明显的增加，以增加其保健功效作用。

60、⑵、本发明还提供一种稳定性良好的中药制剂软胶囊囊材的制备方法，其辅料组成配比为：沙棘果油400～500份、明胶150～190份、纯化水120～150份、甘油40～50份、山梨醇20～30份、红氧化铁2～3份、羟苯乙酯0.1～0.5份。经过优化最佳的比例为：沙棘果油450份、明胶173份、纯化水135份、甘油45份、山梨醇25份、红氧化铁2.4份、羟苯乙酯0.3份。

61、本发明在软胶囊囊材的制法中添加适量的遮光剂红氧化铁、防腐剂羟苯乙酯以及增塑剂山梨醇，有利于防止光敏性药物遇光分解；确保药物的有效性及质量可控性；有利于保障本发明中药制剂的稳定性和临床疗效的发挥；可以为患者提供更为质量稳定可靠的药。本发明制备软胶囊(又称胶囊)，适宜于填充油状液体药物或油状的油溶液等。天癸更年软胶囊胶壳的主要成分是明胶，酌加增塑剂与保湿剂甘油及山梨醇，加入少量遮光剂及防腐剂，能够保护沙棘果油不容易氧化变质，能够降低氧对胶壳的穿透力，从而防止囊壁过快老化，改善胶囊崩解，使产品质量更稳定，更有利与产品上市后的贮藏与保存。天癸更年软胶囊原料沙棘果油暴露空气中，对光不稳定，原料颜色稍有改变，酸值、过氧化值略有增加；维生素e、总脂肪酸略有降低。

62、经过稳定性实验数据表明，本发明优化软胶囊制备工艺，可以克服本发明沙棘果油中有效组分含量不被光解而降低的现象，改善其放置过程中各项指标符合规定要求，保障其制剂的稳定性，有利于其内在质量可靠性。

63、⑶、经动物药理试验验证，本发明实施例1组中药制剂和本发明实施例2组中药制剂可明显改善并提高未成熟大鼠血清中雌二醇含量水平，与蒸馏水相比，有有显著的差异性(p<0.01)。本发明中药制剂可以改善大鼠雌二醇含量水平，也说明本发明中药制剂用于治疗更年期综合征的治疗。