MGLUR5调节化合物、组合物及使用方法与流程

背景技术：

1、谷氨酸是大脑中的主要兴奋性神经递质并牵涉在各种精神和医学状况中。谷氨酸通过离子通道型受体和代谢型受体的作用调节中枢神经系统功能。三组代谢型(mglu)受体通过g-蛋白偶联信号传导改变神经元活动。特别地，第i组受体mglur5受体在心理健康和各种中枢神经系统(cns)病症中起着重要作用。已经设计了若干mglur5拮抗剂，诸如3-[2-甲基-1,3-噻唑-4-基]乙炔基]吡啶(mtep)、阿坎酸、美金刚、afq056和非诺班(fenobam)。mglur5的变构调节剂可分为正变构调节剂(pam)、负变构调节剂(nam)和沉默变构调节剂(sam)。

2、仍然需要调节mglur5的化合物和组合物来改善心理健康和治疗cns病症。

技术实现思路

1、在本公开的一个方面，提供了一种药物组合物，其包含(4r,5r)-5-(2-氯苯基)-4-(5-(苯乙炔基)吡啶-3-基)噁唑烷-2-酮在一些实施方案中，药物组合物包含化合物1、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠和/或硬脂酸镁。

2、本公开的另一个方面提供了一种通过向有需要的受试者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐来治疗cns病症的方法。在一些实施方案中，cns病症为阿尔茨海默氏病。在一些实施方案中，治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐用于在有需要的受试者中预防癫痫发作、逆转突触损失或减少tau积累。

3、本公开还提供了化合物1的结晶形式，例如呈无水结晶形式。本公开还提供了化合物1的溶剂化物，例如异丙基溶剂化物。

4、在一个方面，本发明的特征在于化合物1的无水(ah)结晶形式(形式a)，其具有xrpd图案，所述xrpd图案包括在9.02、11.65和11.86度2θ(各±0.2度2θ)处的2θ角峰，如通过用cu kαx-射线照射通过x-射线衍射法所测量。在一些实施方案中，xrpd图案还包括在12.15、14.99、28.99和44.03度2θ(各±0.2度2θ)处的2θ角峰，如通过用cu kαx-射线照射通过x-射线衍射法所测量。在一些实施方案中，xrpd图案还包括在21.09、21.49和21.88度2θ(各±0.2度2θ)处的三个2θ角峰，如通过用cu kαx-射线照射通过x-射线衍射法所测量。在一些实施方案中，xrpd图案还包括在9.02、11.65、11.86、12.15、14.99、21.09、21.49、21.88、28.99和44.03度2θ处的2θ角峰，如通过用cu kαx-射线照射通过x-射线衍射法所测量。在一些实施方案中，xrpd图案基本上为如图3中所示。

5、在一些实施方案中，ah形式在差示扫描量热法(dsc)热谱图中在约134℃-138℃处具有熔融吸热峰。在一些实施方案中，ah形式具有基本上为如图4中所示的dsc图的dsc热谱图。在一些实施方案中，ah形式在环境温度至约250℃之间具有约0.02％(w/w)的热重分析(tga)重量损失。在一些实施方案中，ah形式具有基本上为如图4中所示的tga图的tga。在一些实施方案中，ah形式是基本上纯化的。

6、在一个方面，本发明的特征在于一种制备化合物1的无水(ah)结晶形式(形式a)的方法，其包括从包含化合物1和选自乙酸乙酯(etoac)、庚烷及其混合物的溶剂的溶液中沉淀无水结晶形式。在一些实施方案中，溶剂为etoac和庚烷的混合物。在一些实施方案中，etoac与庚烷的比率为90:10、80:20、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、20:80或10:90。在一些实施方案中，方法还包括冷却溶液。在一些实施方案中，方法还包括通过过滤分离出ah结晶形式。

7、在一个方面，本发明的特征在于化合物1的溶剂化物形式(形式b)，其具有xrpd图案，所述xrpd图案包括以下在16.07、16.27、16.58和16.77度2θ(各±0.2度2θ)处的2θ角峰中的至少三个，如通过用cu kαx-射线照射通过x-射线衍射法所测量。在一些实施方案中，xrpd图案还包括以下在13.18、13.4、13.54、13.54和13.70度2θ(各±0.2度2θ)处的2θ角峰中的三个或更多个，如通过用cu kαx-射线照射通过x-射线衍射法所测量。在一些实施方案中，xrpd图案还包括在37.31和39.92度2θ(各±0.2度2θ)处的2θ角峰，如通过用cu kαx-射线照射通过x-射线衍射法所测量。在一些实施方案中，xrpd图案包括在13.18、13.4、13.54、13.54、13.70、16.07、16.27、16.58、16.77、37.31和39.92度2θ(各±0.2度2θ)处的2θ角峰，如通过用cu kαx-射线照射通过x-射线衍射法所测量。在一些实施方案中，溶剂化物形式b具有基本上为如图5中所示的xrpd图案。

8、在一些实施方案中，溶剂化物形式b在差示扫描量热法(dsc)热谱图中在约134℃-138℃处具有熔融吸热峰。在一些实施方案中，溶剂化物形式b具有基本上为如图6中所示的dsc图的dsc热谱图。在一些实施方案中，溶剂化物形式b在环境温度至约200℃之间具有约6.7％(w/w)的热重分析(tga)重量损失。在一些实施方案中，溶剂化物形式b具有基本上为如图6中所示的tga图的tga。在一些实施方案中，溶剂化物形式b为异丙醇溶剂化物。在一些实施方案中，溶剂化物形式b是基本上纯化的。

9、在一个方面，本发明的特征在于一种制备化合物1的溶剂化物形式b的方法，其包括在惰性气氛下在干燥箱中蒸发化合物1与异丙醇的混合物。在一些实施方案中，蒸发进行1-2周的时间段。在一些实施方案中，方法还包括在真空下干燥溶剂化物形式b。

10、在一个方面，本发明的特征在于化合物1的溶剂化物形式(形式c)，其具有xrpd图案，所述xrpd图案包括在13.32和13.82度2θ(各±0.2度2θ)之间的仅两个峰，如通过用cu kαx-射线照射通过x-射线衍射法所测量。在一些实施方案中，xrpd图案还包括在32.22和32.96度2θ(各±0.2度2θ)处的2θ角之间的仅三个峰，或包括在3.4、8.33、10.94、16.32和16.66度2θ(各±0.2度2θ)处的2θ角峰，如通过用cu kαx-射线照射通过x-射线衍射法所测量。在一些实施方案中，xrpd图案包括在3.4、8.33、10.94、13.32、13.82、16.32、16.66、32.22、32.59、32.96度2θ(各±0.2度2θ)处的2θ角峰，如通过用cu kαx-射线照射通过x-射线衍射法所测量。在一些实施方案中，溶剂化物形式c具有基本上为如图7中所示的xrpd图案。在一些实施方案中，溶剂化物形式c具有基本上为如图9中所示的xrpd图案。

11、在一些实施方案中，溶剂化物形式c在差示扫描量热法(dsc)热谱图中在约129-133℃处具有熔融吸热峰。在一些实施方案中，溶剂化物形式c具有基本上为如图8中所示的dsc图的dsc热谱图。在一些实施方案中，溶剂化物形式c在环境温度至约200℃之间具有约3.4％(w/w)的热重分析(tga)重量损失。在一些实施方案中，溶剂化物形式c具有基本上为如图8中所示的tga图的tga。在一些实施方案中，形式c为异丙醇溶剂化物。在一些实施方案中，形式c是基本上纯化的。

12、在一个方面，本发明的特征在于一种使用长期浆料制备化合物1的溶剂化物形式c的方法。在一些实施方案中，方法还包括从包含化合物1和异丙醇的溶液中沉淀溶剂化物形式。在一些实施方案中，方法还包括在20℃下搅拌溶液两周。在一些实施方案中，方法还包括通过过滤分离出溶剂化物形式c。

13、在一些实施方案中，溶剂化物形式c在差示扫描量热法(dsc)热谱图中在约89.4℃处和在约134.2℃处具有吸热峰。在一些实施方案中，溶剂化物形式c具有基本上为如图10中所示的dsc图的dsc热谱图。在一些实施方案中，溶剂化物形式c在环境温度至约200℃之间具有约3.2％(w/w)的热重分析(tga)重量损失。在一些实施方案中，溶剂化物形式c具有基本上为如图10中所示的tga图的tga。

14、在一个方面，本发明的特征在于一种使用蒸汽扩散制备化合物1的溶剂化物形式c的方法。在一些实施方案中，方法还包括：

15、(i)将化合物1溶解在异丙醇中以形成饱和溶液；

16、(ii)将步骤(i)的混合物过滤到小瓶中，该小瓶放置在装有反溶剂的外小瓶中；

17、(iii)搅拌步骤(ii)的内小瓶混合物以沉淀固体；和

18、(iv)过滤步骤(iii)的固体并在室温下真空干燥固体。

19、在一些实施方案中，反溶剂为戊烷。

20、在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含治疗有效量的本发明的结晶形式或溶剂化物形式。在一些实施方案中，药物组合物包含约5％(w/w)至约30％(w/w)的本发明的结晶形式或溶剂化物形式。在一些实施方案中，药物组合物包含约5％(w/w)、10％(w/w)、24％(w/w)或约25％(w/w)的本发明的结晶形式或溶剂化物形式。在一些实施方案中，本发明的药物组合物为纳米悬浮液或喷雾干燥纳米悬浮液。在一些实施方案中，本发明的药物组合物还包含药学上可接受的增塑剂、粘结剂、增量剂、载体、赋形剂、润滑剂、崩解剂和/或表面活性剂。在一些实施方案中，药物组合物还包含羟丙甲纤维素、月桂基硫酸钠和乳糖一水合物中的至少一种。在一些实施方案中，药物组合物还包含交联羧甲基纤维素和硬脂酸镁中的至少一种。在一些实施方案中，药物组合物呈胶囊形式。在一些实施方案中，胶囊选自硬羟丙基甲基纤维素胶囊、硬明胶胶囊或软明胶胶囊。在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含下表中的组分：

21、

22、

23、前提是粘结剂、表面活性剂、载体、崩解剂和润滑剂的量不全部为0％。在一些实施方案中，粘结剂为羟丙甲纤维素，表面活性剂为月桂基硫酸钠，载体和结合剂为乳糖一水合物，崩解剂为交联羧甲基纤维素，润滑剂为硬脂酸镁。

24、在一些实施方案中，药物组合物包含化合物1(例如，形式a、形式b或形式c)的纳米悬浮液，其x90<400μm(如通过psd所测量)，例如，x90为约300，x50为约135，和/或x10为70。在一些实施方案中，药物组合物包括颗粒，所述颗粒包含向其上喷涂了化合物1(例如，形式a、形式b或形式c)的纳米悬浮液的载体(例如，乳糖)，例如与增量剂(例如，乳糖)组合。

25、在一个方面，本发明的特征在于一种在有需要的受试者中治疗阿尔茨海默氏病、预防癫痫发作、逆转突触损失或减少tau积累的方法，其包括用治疗有效量的化合物1的形式a、形式b或形式c治疗受试者。在一些实施方案中，施用约10mg、40mg、70mg、100mg、150mg或200mg的化合物1。在一些实施方案中，化合物1口服施用。