带电荷链接体及其在共轭反应上的应用的制作方法

技术特征：
1.如结构式(i)所示的带电荷链接体其中，y指一种能与细胞结合分子反应的官能团；z指一种能与细胞毒素分子通过下列结构链接的官能团：双硫键，硫醚，硫酯，肽，腙，醚，酯，氨基甲酸酯，碳酸酯，二级三级或四级胺，亚胺，肟，环杂烷基，杂芳基，或者酰胺；m为h，na，k或者n

r1r2r3或者一种药学上的盐。r1，r2，r3，r4，和r5为相同或不同的h，含1-6个碳原子的线性烷基，含3-6个碳原子的支链或环烷基，线性，支链或者环烯基，环炔基，或者具有(och2ch2)p结构式的聚乙二醇单元，其中p为从0至1000的整数，或者上述基团的组合。除此以外，r1，r2，和r3分别为从c，n，o，s，si和p中选取的原子组成的化学链，它们共价连接细胞表面结合配体，亚膦酸酯(盐)，药物分子，或者它们自己(r1，r2，和r3。用于形成带电荷链接体的原子可以以任何在化学上可能的方式组合，选自为形成亚烃基，亚烯基，亚炔基，醚，聚氧化烯烃基，酯，胺，亚胺，聚胺，联胺/肼，腙，酰胺，脲，氨基脲，二肼羰，烷氧基胺，聚氨酯，氨基酸/多肽，酰氧胺，氧肟酸或者它们的组合。2.如结构式(ii)所示的细胞结合分子-药物分子共轭体其中，cb代表细胞结合体/分子。drug代表通过带电荷链接体以下列官能团链接在细胞结合分子上的药物分子：双硫键，硫醚，硫酯，肽，腙，醚，酯，氨基甲酸酯，碳酸酯，环杂，胺，亚胺，烷基肟或者酰胺。m为h，na，k或者n

r1r2r3或者一种药学上的盐。n为1至20之间的整数。r1，r2，r3，r4，和r5为相同或不同的h，含1-6个碳原子的线性烷基，含3-6个碳原子的支链或环烷基，线性，支链或者环烯基，环炔基，或者具有(och2ch2)p结构式的聚乙二醇单元，其中p为从0至1000的整数，或者上述基团的组合。除此以外，r1，r2，和r3分别为从c，n，o，s，si和p中选取的原子组成的化学链，它们共价连接细胞表面结合配体，亚膦酸酯(盐)，药物分子，或者自己(r1，r2，和r3)。用于形成带电荷链接体的原子可以以任何在化学上可能的方式组合，选自为形成亚烃基，亚烯基，亚炔基，醚，聚氧化烯烃基，酯，胺，亚胺，聚胺，联胺，腙，酰胺，脲，半氨基脲(缩氨基脲)，二肼羰，烷氧基胺，聚氨酯，氨基酸，多肽，酰氧胺，氧肟酸或者上述它们的组合。3.分子式如(iii)的化合物：
其中，cb代表细胞结合体/分子；z指一种能与细胞结合分子反应的官能团；m为h，na，k或者n

r1r2r3或者一种药学上的盐。n为1至20之间的整数。r1，r2，r3，r4，和r5为相同或不同的h，含1-6个碳原子的线性烷基，含3-6个碳原子的支链或环烷基，线性，支链或者环烯基，环炔基，或者具有(och2ch2)p结构式的聚乙二醇单元，其中p为从0至1000的整数，或者上述基团的组合。除此以外，r1，r2，和r3分别为从c，n，o，s，si和p中选取的原子组成的化学链，它们共价连接细胞表面结合配体，亚膦酸酯，药物分子，或者它们自己(r1，r2，和r3)。用于形成带电荷链接体的原子可以以任何在化学上可能的方式组合，选自为形成亚烃基，亚烯基，亚炔基，醚，聚氧化烯烃基，酯，胺，亚胺，聚胺，联胺，肼，腙，酰胺，脲，半氨基脲(缩氨基脲)，二肼羰，烷氧基胺，聚氨酯，氨基酸，多肽，酰氧胺，氧肟酸或者上述它们的组合。4.分子式如(iv)的化合物：其中，y代表一种能与细胞结合分子反应的官能团；“drug”指通过带电荷链接体以下列官能团链接在细胞结合分子上的药物分子：双硫键，硫醚，硫酯，肽，腙，醚，酯，氨基甲酸酯，碳酸酯，环杂，胺，亚胺，烷基肟或者酰胺。m为h，na，k或者n

r1r2r3或者一种药学上的盐。n为1至20之间的整数。r1，r2，r3，r4，和r5为相同或不同的h，含1-6个碳原子的线性烷基，含3-6个碳原子的支链或环烷基，线性，支链或者环烯基，环炔基，或者具有(och2ch2)p结构式的聚乙二醇单元，其中p为从0至1000的整数，或者上述基团的组合。除此以外，r1，r2，r3，和r4分别为从c，n，o，s，si和p中选取的原子组成的化学链，它们共价连接细胞表面结合配体，亚膦酸酯或磺酰基，药物分子，或者它们自己(r1，r2，r3，和r4)。用于形成带电荷链接体的原子可以以任何在化学上可能的方式组合，选自为形成亚烃基，亚烯基，亚炔基，醚，聚氧化烯烃基，酯，胺，亚胺，聚胺，联胺，腙，酰胺，脲，氨基脲，二肼羰，烷氧基胺，聚氨酯，氨基酸，多肽，酰氧胺，氧肟酸或者它们的组合。5.按照权利要求2或4所述的结构式为(ii)或(iv)中的药物选自如下：1).化疗药物：a).烷基化试剂：选自为氮芥类：苯丁酸氮芥，氯萘甲唑啉(萘氮芥)，环磷酰胺，达卡巴嗪，雌莫司汀(雌氮芥)，异环磷酰胺，氮芥(二氯甲基二乙胺)，盐酸甲氧氮芥(氮芥氧化物盐酸盐)，甘露醇氮芥，二溴甘露醇，美法仑，二溴卫矛醇，哌血生(哌泊溴烷)，
新恩比兴，苯芥胆甾醇，泼尼氮芥，噻替派，曲洛磷胺(氯乙环磷酰胺)，尿嘧啶氮芥；cc-1065(包括它的阿多来新、卡折来新、比折来新合成类似物)；倍癌霉素(包括合成类似物kw-2189和cbi-tmi)；苯二氮卓二聚体(选自为吡咯并苯二氮卓(pbd)，或托马霉素，吲哚啉并苯二氮卓，咪唑并苯二氮卓，或者恶唑烷并苯二氮卓的二聚体)；亚硝基脲：(卡莫司汀，洛莫司汀，氯脲霉素，福莫司汀，尼莫司汀，雷莫司汀)；磺酸烷酯：(白消安，苏消安，英丙舒凡和嗪消安)；三氮烯类：(达卡巴嗪)；含铂化合物：(卡铂，顺铂，奥沙利铂)；氮丙啶类：选自为苯佐替派，卡波醌，美妥替哌和乌瑞替派；乙撑亚胺和甲基三聚氰胺类，包括六甲蜜胺，三乙撑蜜胺，三甘醇磷酰胺，三乙基硫代磷酰胺和三羟甲基三聚氰胺]；b).植物生物碱：选自为长春花生物碱：(长春新碱，长春碱，长春地辛，长春瑞滨，异长春花碱)；紫杉烷类化合物：(紫杉醇，多西紫杉醇)及其类似物，美登木素生物碱(dm1，dm2，dm3，dm4，dm5，dm6，dm7，美登素和安丝菌素)及其类似物，隐藻素(选自为隐藻素1和隐藻素8)；埃博霉素，艾榴塞洛素，圆皮海绵内酯，草苔虫素，多罗斯他丁，阿里他汀，tubulysins，cepha]ostatins；水鬼蕉碱；珊瑚素a；spongistatin；c).dna拓扑异构酶抑制剂：选自为[epipodophyllins：(9-氨基喜树碱，喜树碱，克立那托，柔红霉素，依托泊苷，磷酸依托泊苷，伊立替康，米托蒽醌，盐酸米托蒽醌，视黄酸(视黄醇)，替尼泊苷，拓扑替康，9-硝基喜树碱(rfs2000))；丝裂霉素：(丝裂霉素c)]；d).抗代谢药物：选自为{[抗叶酸：二氢叶酸还原酶抑制剂(氨甲喋呤，三甲曲沙，二甲叶酸，蝶罗呤，氨基蝶呤(4-氨基蝶酸)或其他叶酸类似物)；imp脱氢酶抑制剂：(霉酚酸，甲酰胺基噻唑，利巴韦林，eicar)核糖核苷酸还原酶抑制剂：(羟基脲，去铁胺)]；[嘧啶类似物：尿嘧啶类似物：(环胞苷，阿扎胞苷，6-氮杂尿苷，卡培他滨(希罗达)，卡莫氟，阿糖胞苷，二脱氧尿苷，去氧氟尿苷，散瘤星，5-氟尿嘧啶，氟尿苷，拉泰曲克(雷替曲塞))；胞嘧啶类似物：(阿糖胞苷，胞嘧啶阿拉伯糖苷，氟达拉滨)；嘌呤类似物：(硫唑嘌呤，氟达拉滨，巯基嘌呤，硫唑嘌呤胺，硫鸟嘌呤)]；叶酸补充剂，选自为亚叶酸}；e).激素疗法：选自为{受体拮抗剂：[抗雌激素：(甲地孕酮，雷洛昔芬，他莫昔芬)；lhrh激动剂：(戈舍瑞林，醋酸亮丙瑞林)；抗雄激素：(比卡鲁胺，氟他胺，二甲睾酮，丙酸甲雄烷酮，环硫，戈舍瑞林，醋酸亮丙瑞林，美雄烷，尼鲁米特，曲洛司坦和其它雄激素睾内酯，抑制剂)]；维甲酸/三角肌：[维生素d3类似物(cb 1093，eb 1089kh 1060，胆钙化醇，维生素d2)；光动力疗法：(维替泊芬，酞菁，光敏剂pc4，去甲氧基竹红菌甲素)；细胞因子(α-干扰素，慢性支气管炎肿瘤坏死因子(肿瘤坏死因子)，人类的蛋白质选自为tnf域)]}；f).激酶抑制剂，选自为bibw 2992(抗egfr/erb2)，伊马替尼，吉非替尼，哌加他尼，索拉非尼，达沙替尼，舒尼替尼，厄洛替尼，尼罗替尼，拉帕替尼，阿西替尼，帕唑帕尼，凡德他尼，e7080(抗vegfr2)，莫立替尼，普纳替尼(ap24534)，巴非替尼(inn0-406)，波舒替尼(ski-606)，卡博替尼，维莫德吉，iniparib，星熠艾克，cyt387，阿西替尼，替伏扎尼，贝伐单抗，索拉非尼，曲妥珠单抗，西妥昔单抗，兰尼单抗，帕尼单抗，伊匹尼塞；g).抗生素，选自为烯二炔类抗生素(选自为刺孢霉素，卡奇霉素γ1，δ1，α1和β1，蒽环类抗生素dynemicin，包括dynemicin a和deoxydynemicin esperamicin，卡达西叮，c-1027，maduropeptin，以及新抑癌蛋白发色团和其相应的色蛋白烯二炔类抗生素chromomophores)，aclacinomysins，放线菌素，authramycin，重氮丝氨酸，平阳霉素，放线菌素c，carabicin，洋红霉素，嗜癌素；色霉素，更生霉素，柔毛霉素，地托比星，6-重氮-5-氧代-l-正亮氨酸，阿霉素，吗啉阿霉素，氰基吗啉阿霉素，2-吡咯啉阿霉素和去氧阿霉素，表柔比星，依索比星，伊达比星，麻西罗霉素，丝裂霉素，霉酚酸，诺加霉素，橄榄霉素，培洛霉
素，potfiromycin，嘌呤霉素，三铁阿霉素，罗多比星，链黑菌素，链脲菌素，杀结核菌素，乌苯美司，净司他丁，佐柔比星；h).聚酮化合物(乙酰配基类)，布拉它辛和布拉它辛酮；吉西他滨，epoxomicins(卡菲佐米)，硼替佐米，沙利度胺，lenalidomide，pomalidomide，tosedostat，zybrestat，plx4032，sta-9090，stimuvax，allovectin-7，xegeva，provenge，yervoy，异戊二烯化抑制剂(选自为洛伐他汀)，多巴胺能神经毒素(选自为1-甲基-4-苯基吡啶离子)，细胞周期抑制剂(选自为星形孢菌素)，放线菌素(选自为放线菌素d，放线菌素)，平阳霉素(选自为博莱霉素博莱霉素a2，b2，培洛霉素)，蒽环类药物(选自为柔红霉素，阿霉素(亚德里亚霉素)，伊达比星，表阿霉素，吡柔比星，柔红霉素苯腙，mtoxantrone，mdr抑制剂(选自为维拉帕米)，ca2

atp酶抑制剂(选自为毒胡萝卜素)，组蛋白去乙酰化酶抑制剂(vorinostat，罗米地辛，帕比司他，丙戊酸，mocetinostat(mgcd0103)，belinostat，pci-24781，entinostat，sb939，resminostat，givinostat，ar-42，cudc-10，萝卜硫素，曲古抑菌素a)；毒胡萝卜素，塞来昔布，格列酮类，表没食子儿茶素没食子酸酯，双硫仑，salinosporamide a.；antiadrenals，选自为氨鲁米特，米托坦，曲洛司坦；酰葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；乙酰丙酸；吖啶；阿糖胞苷，bestrabucil；比生群，edatraxate；defofamine；秋水仙碱；二氮化合物；依氟鸟氨酸(dfmo)，elfomithine；依利醋铵，乙环氧啶；硝酸镓；gacytosine，羟基脲；伊班膦酸钠，香菇多糖；氯尼达明；丙脒腙；米托蒽醌；单哌潘生丁；nitracrine；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；鬼臼酸；乙肼；甲基苄肼；丙亚胺；根瘤菌素；西佐喃；螺旋锗；tenuazonic酸；triaziquone；2，2’，2
’‑
trichlorotriethylamine；(选自为t-2毒素，单端孢verrucarin a，roridina a和anguidine)；聚氨酯，sirna，反义药物；2).抗自身免疫性疾病药物：环孢素，环孢素a，氨基己酸，硫唑嘌呤，溴隐亭，苯丁酸氮芥，氯喹，环磷酰胺，皮质类固醇(选自为安西奈德，倍他米松，布地奈德，氢化可的松，氟尼缩松，丙酸氟替卡松，氟考龙，达那唑，地塞米松，曲安奈德，丙酸倍氯米松)，脱氢表雄酮，依那西普，羟氯喹，英夫利昔单抗，美洛昔康，甲氨蝶呤，骁悉(霉酚酸酯)，麦考酚酯，泼尼松，西罗莫司，他克莫司。3).抗感染性疾病药物，a).氨基糖苷类：阿米卡星(丁胺卡那霉素)，阿奇霉素，庆大霉素(奈替米星，西索米星，异帕米星)，潮霉素b，卡那霉素(丁胺卡那霉素，阿贝卡星，卡那霉素b，地贝卡星，妥布霉素)，新霉素(新霉素b，巴龙霉素，核糖霉素)，奈替米星，大观霉素，链霉素，妥布霉素，威达米星；b).氯霉素类抗生素类：叠氮氯霉素，氯霉素，氟苯尼考，甲砜霉素；c).安莎类抗生素类：格尔德霉素，除莠霉素；d).碳青霉烯类抗生素类：比阿培南，多尼培南，厄他培南，亚胺培南/西司他丁，美罗培南，帕尼培南；e).头孢类：碳头孢烯(氯碳头孢)，头孢乙腈，头孢克罗，头孢拉定，头孢羟氨，头孢洛宁，头孢噻啶，先锋霉素i或头孢噻吩，头孢氨苄，头孢来星，头孢羟唑，头孢匹林，头孢曲嗪，头孢氮氟，头孢西酮，头孢唑啉，头孢拉宗，头孢卡品，头孢达肟，头孢吡肟，头孢米诺，头孢西丁，头孢丙烯，头孢沙定，头孢替唑，头孢呋辛，头孢克肟，头孢地尼，头孢妥仑，头孢他美，头孢甲肟，头孢地嗪，头孢尼西，头孢哌酮，头孢雷特，头孢噻肟，头孢替安，头孢唑兰，头孢咪唑，头孢匹胺，头孢匹罗，头孢泊肟，头孢喹肟，头孢磺啶，头孢他啶，头孢特仑，头孢布烯，头孢噻林，头孢唑肟，头孢吡普，头孢曲松，头孢唑喃，头霉素(头孢西丁，头孢替坦，头孢美唑)，氧头孢烯(氟氧头孢，拉氧头孢)；f).糖肽类：博莱霉素，万古霉素(奥利万星，特拉万星)，替考拉宁(达巴万星)，雷莫拉
宁；g).甘氨酰环类：选自为替加环素；h).β-内酰胺酶抑制剂类：青霉烷(舒巴坦，他唑巴坦)，clavam(克拉维酸)；i).林可酰胺类：克林霉素，林可霉素；j).脂肽：达托霉素，a54145，钙依赖性抗生素(cda)；k).大环内酯类抗生素红霉素，阿奇霉素，克拉霉素，地红霉素，红霉素，罗红霉素，交沙霉素，酮内酯(泰利霉素，喹红霉素)，麦迪霉素，美地霉素，竹桃霉素，利福霉素(利福平，利福布丁，利福喷丁)，罗他霉素，罗红霉素，大观霉素，螺旋霉素，他克莫司(fk506)，醋竹桃霉素，泰利霉素；l).单环β-内酰胺类：氨曲南，替吉莫南；m).恶唑烷酮类：利奈唑胺；n).青霉素类抗生素：阿莫西林，氨比西林(匹氨西林，海他西林，巴氨西林，美坦西林，酞氨西林)，叠氮西林，阿洛西林，青霉素g，苄星青霉素，苄星青霉素，苄星苯氧甲基青霉素，氯甲西林，普鲁卡因苄青霉素，羧苄青霉素(卡茚西林)，氯唑西林，双氯西林，依匹西林，氟氯西林，美西林(匹美西林)，美洛西林，甲氧西林，萘夫西林，苯唑西林，培那西林，盘尼西林，非奈西林，青霉素v，哌拉西林，丙匹西林，磺苄西林，替莫西林，替卡西林；
o
).多肽类：杆菌肽，粘杆菌素，多粘菌素b；p).喹诺酮类：阿拉沙星，巴洛沙星，环丙沙星，克林沙星，依诺沙星，恩诺沙星，达氟沙星，二氟沙星，氧氟沙星，加雷沙星，加替沙星，吉米沙星，格帕沙星，卡诺曲伐沙星，左氧氟沙星，洛美沙星，麻保沙星，那氟沙星，莫西沙星，奥比沙星，诺氟沙星，氧氟沙星，培氟沙星，曲伐沙星，西他沙星，司帕沙星，格帕沙星，替马沙星，托氟沙星，曲伐沙星；q).阳菌素类：普那霉素，奎奴普丁/达福普汀)r).磺胺类：磺胺米隆，偶氮磺胺，磺胺醋酰，磺胺甲二唑，柳氮磺胺吡啶，磺胺异恶唑，甲氧苄啶，磺胺甲恶唑(复方新诺明)；s).甾体类抗菌药：包括，夫西地酸；t).四环素类抗生素：多西环素，氯羟四环素，氯四环素，赖甲环素，去甲金霉素，土霉素，米诺环素，氯甲烯土霉素，氧四环素，青哌环素，吡甲四环素，四环素，甘氨酰(包括替加环素)；u).其他的类型的抗生素：番荔枝素，砷凡纳明，细菌萜醇抑制剂(杆菌肽)，dadal/ar抑制剂(环丝氨酸)，dictyostatin，discodermolide(圆皮海绵内酯)，eleutherobin(艾榴塞洛素)，埃博霉素，乙胺丁醇，依托泊苷，法罗培南，夫西地酸，呋喃唑酮，异烟肼，laulimalide，甲硝唑，莫匹罗星，mycolactone(细菌内酯)，nam合成抑制剂(选自为磷霉素)，硝基呋喃妥因，紫杉醇，平板霉素，吡嗪酰胺，奎奴普丁/达福普汀，利福平(甲哌利福霉素)，他唑巴坦，磺甲硝咪唑，uvaricin(番荔枝内酯)；4).抗病毒药物：a).输入/融合抑制剂：阿普拉韦罗(aplaviroc)，马拉韦罗(maraviroc)，v icriviroc，gp41(恩夫韦肽)，pro 140，cd4(依巴里足单抗ibalizumab)；b).整合酶抑制剂：雷特格韦，埃替拉韦，globoidnan a；c).成熟抑制剂：bevirimat，vivecon；d).神经氨酸酶抑制剂：奥司他韦，扎那米韦，帕拉米韦；e).核苷及核苷酸：阿巴卡韦，阿昔洛韦，阿德福韦酯，氨多索韦，阿普瑞西他滨，溴夫定，西多福韦，右艾夫他滨，克拉夫定，地达诺新(ddi)，艾夫他滨，恩曲他滨(ftc)，恩替卡韦，泛昔洛韦，氟二氧嘧啶(5-fu)，3
’‑
氟-取代的2’，3
’‑
二脱氧核苷类似物，(包括，3
’‑
氟-2’，3
’‑
二脱氧胸苷(flt)，3
’‑
氟-2’，3
’‑
双脱氧鸟苷(flg)，福米韦生，更昔洛韦，疱疹净(碘苷)，拉米夫定(3tc)，1-核苷(包括β-1-胸苷和β-1-2
’‑
脱氧胞苷)，喷昔洛韦，racivir，利巴韦林，stampidine，司他夫定(d4t)，taribavirin(viramidine)，替比夫定，替诺福韦，三伐昔洛韦，缬更昔洛韦，扎西他滨(ddc)，齐多夫定(azt)；f).非核苷类药物：金刚烷胺，ateviridine，卡普韦林，二芳基嘧啶类化合物(依曲韦林，利匹韦林)，地拉韦啶，廿二醇，乙米韦林，依法韦仑，膦甲酸(膦甲酸)，咪喹莫特，
·-干扰素，洛韦胺，洛德腺苷，甲吲噻腙，奈韦拉平，nov-205，聚乙二醇干扰素
·
，足叶草毒素，利福平，金刚烷乙胺，瑞喹莫德(r-848)，g).蛋白酶抑制剂：安普那韦，阿
扎那韦，博赛泼维，地瑞纳韦，福沙那韦，茚地那韦，洛匹那韦，奈非那韦，利托那韦，普拉康纳利，沙奎那韦，特拉匹韦(vx-950)，替拉那韦；h).其他类型抗病毒药物：抗体酶，阿比朵尔，胡桐内酯a，ceragenin，蓝藻抗病毒蛋白n，二芳基嘧啶类化合物，表没食子儿茶素没食子酸酯(egcg)，膦甲酸，griffithsin，塔利韦林(韦拉米啶)，羟基脲，kp-1461，米替福新，普拉康纳利，混成抑制剂(portmanteau inhibitors)，利巴韦林，seliciclib。5).放射性同位素(放射性核素)选自3h，
11
c，
14
c，
18
f，
32
p，
35
s，
64
cu，
68
ga，
86
y，
99
tc，
111
in，
123
i，
124
i，
125
i，
131
i，
133
xe，
177
lu，
211
at，或
213
bi.6).上述任何药物的药物学上可接受的盐、酸或衍生物。6.权利要求2或4所述的共轭(偶联)体中的“药物”优先选自下列化合物：tubulysins，刺孢霉素，阿里他汀(auristatins)，美登素，cc-1065类似物，吗啉代阿霉素，紫杉烷类，cryptophycins，埃博霉素，和苯并二氮卓类二聚体(选自为吡咯并苯二氮卓(pbd)，托马霉素二聚体，氨茴霉素二聚体，吲哚啉并苯二氮卓二聚体，咪唑并苯二氮卓二聚体，或者恶唑烷并苯二氮卓的二聚体)sirna，或这些药物们的组合，以及上述药物的任何药物学上可接受的盐、酸或衍生物。7.权利要求2或3中的偶联物中细胞结合体/分子选自：抗体、蛋白质、维生素、多肽、聚合物胶束、脂质体、以脂蛋白为基本成分的药物载体、纳米颗粒级药物载体、树状聚合物或者上述物质的混合物。8.权利要求2或3中的偶联物中与细胞结合分子的靶细胞是选自肿瘤细胞、病毒感染细胞、微生物感染细胞、寄生虫感染细胞、自身免疫细胞、被激活的细胞、骨髓细胞、被激活的t细胞或b细胞、黑色素细胞、细胞表达如下抗原cd19、cd20、cd22、cd30、cd33、cd37、cd38、、cd40、cd51、cd52、cd56、cd66、cd70、cd74、cd79、cd80、cd98、cd125、cd221、cd227、cd262、cd309、cd326、ceacam3、ceacam5(癌胚抗原)、dll4(δ-like-4)、egfr或其他erbb家族、选自为egfrviii(mab806)、ctla4、cxcr4(cd184)、endoglin(cd105)、epcam(上皮细胞黏着分子)、erbb2(上皮生长因子受体2)、fcgr1、folr(叶酸受体)、gd2神经节苷脂、g-28(细胞表面抗原糖脂)、gd3个体基因型、热休克蛋白、her1、her2、her3、her4、hla-dr10、hla-drb、人体绒毛膜促性腺激素、igf1r(胰岛素样生长因子1型受体)、il-2受体(白介素2受体)、il-6r(白介素6受体)、整合素(αvβ3、α5β1、α6β4、αllβ3、α5β5、αvβ5)、mage-1、mage-2、mage-3、mage 4、抗转铁蛋白受体，p97，ms4a1(跨膜4域亚族a成员1)、muc1或muc1-klh、muc16(ca125)、cea、gp100、mart1、mpg、ms4a1(跨膜4域亚族a)、核仁蛋白、neu致癌基因产物、p21、抗n-羟乙酰神经氨酸的抗原决定簇、plap样睾丸碱性磷酸酶、psma、psa、robo4、tag72(肿瘤相关糖蛋白72)、t细胞跨膜蛋白、tie(cd202b)、tnfrsf10b(肿瘤坏死因子受体超家族成员10b)、tnfrsf13b(肿瘤坏死因子受体超家族成员13b)、tpbg(滋养层糖蛋白)、trail-r1(肿瘤坏死细胞凋亡诱导配体1)、vcam-1(cd106)、vegf、vegf-a、vegf-2(cd309)、canag、calla和细胞表达胰岛素生长因子受体或表皮生长因子受体的细胞。9.权利要求2或3中的偶联物中的细胞结合分子优选地是：抗体、单链抗体、可亲和靶细胞的抗体片段、单克隆抗体、单链单克隆抗体、可亲和靶细胞的单克隆抗体片段、嵌合抗体、可亲和靶细胞的嵌合抗体片段、域抗体、可亲和靶细胞的域抗体片段、疏水抗体、疏水单链抗体、可亲和靶细胞的疏水抗体片段、人源化抗体、人源化的单链抗体、可亲和靶细胞的人源化抗体片段、淋巴因子、激素、维生素、生长因子、集落刺激因子、营养转运分子。
10.权利要求8中的偶联物的靶肿瘤细胞选自为：淋巴细胞、骨髓瘤细胞、肾细胞、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、卵巢癌细胞、结肠直肠癌细胞、胃癌细胞、鳞状癌细胞、小细胞肺癌细胞、和睾丸癌细胞。11.权利要求2中的共轭体(偶联物)，或以其相应地可入药的盐类、载体、稀释剂、或赋形剂(辅药)、或者上述形式的混合物，以含有其疗效用量所构成药物组分用于治疗或预防癌症、自身免疫疾病或传染病。12.权利要求2或4中的共轭体(偶联物)的细胞毒性分子药物可选自：毒素、化药、部分药物的片段、抗生素、放射性同位素和核分解酶。13.权利要求2中的共轭体(偶联物)含有分子式cb-(-l-drug)
n
，其中cb表示一种细胞亲和作用分子，l表示一种带电荷亚磷酸盐连接体，drug表示一种药物分子，n分别表示1～20的整数。14.权利要求13所述的共轭体(偶联物)，其中所述带电荷连接体l可以含由一种或多种下列连接体组分：6-马来酰亚胺己酰基(mc)，马来酰亚胺丙酰基(mp)，缬氨酸-瓜氨酸(val-cit)，丙氨酸-苯丙氨酸(ala-phe)，对胺基苄氧羰基(pab)，4-巯基戊酸(spp)，4-(n-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸酯(mcc)，4-硫代丁酸(spdb)，4-硫代-2-羟甲基亚砜丁酸(2-sulf
o-spdb)和(4-乙酰基)氨基苯甲酸(siab)。15.权利要求2或13所述的共轭体(偶联物)中的“drug”(药物)选自：tubulysins，美登素，taxanoids(紫杉烷类)，cc-1065类似物，柔红霉素和阿霉素类的化合物，苯二氮卓二聚体(选自为吡咯并苯二氮卓的二聚体(pbd)，茅屋霉素的二聚体，氨茴霉素的二聚体，吲哚啉并苯二氮卓的二聚体，咪唑并苯二氮卓的二聚体，或者恶唑烷并苯二氮卓的二聚体)，刺孢霉素和烯二炔类抗生素，放线菌素，偶氮丝氨酸(azaserines)，博莱霉素，表阿霉素，他莫昔芬，伊达比星，多拉司他汀/auristatin(阿里他汀)类(选自为单甲基auristatin e，mmae，mmaf，阿里他汀pye，阿里他汀tp，阿里他汀2-aq，阿里他汀6-aq，阿里他汀eb(aeb)和阿里他汀efp(aefp))，多卡米星，塞替派，长春新碱，hemiasterlins，esperamicins，以及上诉这些化合物的类似物和衍生物。16.权利要求2或13中的共轭体(偶联物)可在体外、体内或取自体内的活体材料中进行杀死细胞。17.权利要求13所述的共轭体(偶联物)中所述连接体中可以包含1～20个单位的天然或非天然的氨基酸的肽段单元，或对-氨基苄基单元，或6-马来酰亚胺己酰基单元，或二硫化物单元，或硫醚单元，或腙单元，或烷基肟单元。18.权利要求13中的共轭体(偶联物)的连接体是可以被蛋白水解酶降解切断。19.权利要求2或13中的共轭体(偶联物)可以同可入药的载体一起构成为药物成分。20.权利要求2或13中的共轭体(偶联物)以有效治疗剂量，协同一种或多种治疗药物：化疗药物、放射性疗法、免疫治疗药物、自身免疫性疾病药物、抗感染药物、以及其他免疫共轭体(偶联物)一起治疗或预防癌症、或自身免疫性疾病、或感染性疾病。

技术总结
本发明提涉及含有基于亚磷酸盐的带电荷链接体的细胞结合分子-药物共轭体，以及使用这些链接体和这些共轭体的方法。这些链接体和这些共轭体的方法。这些链接体和这些共轭体的方法。


技术研发人员：ꢀ(74)专利代理机构
受保护的技术使用者：杭州多禧生物科技有限公司
技术研发日：2014.02.28
技术公布日：2022/4/1