三环化合物及其药物用途的制作方法

技术特征：
1.一种由化学式1表示的三环衍生物的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药：[化学式1]在所述式中，x为h、卤素、c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基；r为h、c
1-10
烷基、-a、-l
1-r1、-l
1-a、-l
1-l
2-a或-l
1-l
2-l
3-a；l1为-(ch2)
n-、-c(＝o)-、-c(＝o)-o-、-ch(-oh)-ch
2-、-s(＝o)
2-或-c(＝s)-nh-；l2为-o-、-c(＝o)-、-ch(-oh)-、-ch
2-ch(-nh2)-、l3为-c(＝o)-、-(ch2)
n-或-(ch2)
n-o-；n各自为1至6的整数；a为a为
并且r1和r2各自独立地为h、卤素、-oh、卤代c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷氧基、-cn、-cooh、c
1-6
烷基、烯丙基、c
3-6
环烷基、氨基、-nh-c(＝o)-c
1-6
烷基、-nh-c(＝o)-c
1-6
烷氧基、-c(＝o)-c
1-6
烷氧基或2.根据权利要求1所述的化合物，其中r为h、c
1-10
烷基或-l
1-r1；l1为-(ch2)
n-、-c(＝o)-、-c(＝o)-o-、-s(＝o)
2-或-c(＝s)-nh-；n为1至6的整数；并且r1为-oh或c
1-3
烷基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中r为-a、-l
1-a、-l
1-l
2-a或-l
1-l
2-l
3-a；l1为-(ch2)
n-或-c(＝o)-；l2为-o-或l3为-c(＝o)-；n为1至6的整数；a为并且r1和r2各自独立地为h、-cl或c
1-3
烷基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中r为-l
1-r1、-l
1-l
2-a或-l
1-l
2-l
3-a；l1为-(ch2)
n-；l2为-ch(-oh)-或
l3为-(ch2)
n-；n各自为1至6的整数；a为并且r1和r2均为h。5.根据权利要求1所述的化合物，其中r为-l
1-l
2-a或-l
1-l
2-l
3-a；l1为-(ch2)
n-或-c(＝o)-；l2为-o-、-ch(-oh)-或l3为-c(＝o)-或-(ch2)
n-o-；n各自为1至6的整数；a为并且r1和r2各自独立地为h或c
1-3
烷基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中r为-a、-l
1-a、-l
1-l
2-a或-l
1-l
2-l
3-a；l1为-(ch2)
n-或-c(＝o)；l2为-o-、-c(＝o)-、-ch(-oh)-、-ch
2-ch(-nh2)-或l3为-c(＝o)-或-(ch2)
n-；n各自为1至6的整数；a为a为
并且r1和r2各自独立地为h、-f、-cl、-br、-oh、-cf3、-cn、-cooh或c
1-3
烷基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中r为-l
1-l
2-a或-l
1-l
2-l
3-a；l1为-(ch2)
n-；l2为-o-或-ch(-oh)-；l3为-(ch2)
n-o-；a为a为a为并且r1和r2各自独立地为h、f、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、-cf3、烯丙基、-cooh、c
3-6
环烷基、氨基、-c(＝o)-c
1-6
烷氧基或8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述三环衍生物由化学式1a表示：[化学式1a]在所述式中，x为h、卤素、c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基；并且r1和r2各自独立地为h、卤素、-oh、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基。9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述三环衍生物由化学式1b表示：
[化学式1b]在所述式中，x为h、卤素、c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基；并且r1和r2各自独立地为h、卤素、-oh、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基。10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述三环衍生物由化学式1c表示：[化学式1c]在所述式中，x为h、卤素、c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基；a为并且r1和r2各自独立地为h、卤素、-oh、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基。11.根据权利要求1所述的化合物，其选自：1)4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-羧酸乙酯；2)8-氯-11-(哌啶-4-亚基)-6,11-二氢-5h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶二盐酸盐；3)8-氯-11-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-亚基)-6,11-二氢-5h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶；4)4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)-n-异丙基哌啶-1-硫代甲酰胺；5)1-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)乙-1-酮；6)(r)-3-氨基-1-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮二盐酸盐；7)(s)-2-氨基-3-(4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-羰基)苯基)丙酸二盐酸盐；8)(s)-1-(2-氨基-4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚
基)哌啶-1-基)-4-氧代丁基)-5,5-二氟哌啶-2-酮二盐酸盐；9)3-(2-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)乙基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；10)3-(2-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；11)2-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-1-(6-甲基咪唑[2,1-b]噻唑-5-基)乙-1-酮；12)3-(2-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)乙基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮；13)8-氯-11-(1-甲基哌啶-4-亚基)-6,11-二氢-5h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶；14)(s)-2-氨基-3-(4-(4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丁氧基)苯基)丙酸三盐酸盐；15)2-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-1-(6-甲基咪唑[2,1-b]噻唑-5-基)乙-1-醇；16)(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯；17)(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丁氧基)苯基)丙酸；18)7-(4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1h)-酮；19)2-(4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丁基)六氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；20)(s)-2-氨基-3-(3-氯-4-(4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丁氧基)苯基)丙酸三盐酸盐；21)(s)-2-氨基-3-(3-氯-4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙酸三盐酸盐；22)(s)-2-氨基-3-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙酸三盐酸盐；23)(2s,4s)-4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-羧酸三盐酸盐；24)1-(4-溴苯基)-2-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)乙-1-酮；25)(4r,7s)-2-(((1s,2s)-2-((4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲基)六氢-1h-4,7-甲桥异吲哚-1,3(2h)-二酮；26)2-(((1s,2s)-2-((4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲基)六氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；27)1-(4-溴苯基)-2-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)乙-1-醇；28)(2s,4r)-4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌
啶-1-基)吡咯烷-2-羧酸；29)(s)-2-氨基-3-(4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)苯基)丙酸二盐酸盐；30)(4r,7s)-2-(4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丁基)六氢-1h-4,7-甲桥异吲哚-1,3(2h)-二酮；31)(s)-2-氨基-3-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙酸乙酯三盐酸盐；32)4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丁-1-醇；33)3-(4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丁基)-1h-吲哚-5-腈；34)((2s,3r)-4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯；35)(2r,3s)-3-氨基-1-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-4-苯基丁-2-醇；36)反式-2-(-4-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-2-羟基丙氧基)苯基)环己基)乙酸甲酯；37)2-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-2-羟丙基)六氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；38)(4r,7s)-2-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-2-羟丙基)六氢-1h-4,7-甲桥异吲哚-1,3(2h)-二酮；39)6-氯-5-(2-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)乙基)二氢吲哚-2-酮；40)反式-2-(-4-(4-(4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丁氧基)苯基)环己基)乙酸甲酯；41)反式-2-(4-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-2-羟基丙氧基)苯基)环己基)乙酸；42)反式-2-(4-(4-(4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丁氧基)苯基)环己基)乙酸；43)(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(((2s,3r)-4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)氨基甲酰基)苯基)丙酸；44)(s)-2-氨基-3-(4-(((2s,3r)-4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)氨基甲酰基)苯基)丙酸三盐酸盐；45)反式-2-(4-(4-(((2s,3r)-4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)氨基甲酰基)苯基)环己基)乙酸；46)n-((2s,3r)-4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-2-苯基-5-(三氟甲基)噁唑-4-甲酰胺；47)(4r,7s)-2-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)
哌啶-1-基)丙基)六氢-1h-4,7-甲桥异吲哚-1,3(2h)-二酮；48)8-氯-11-(哌啶-4-亚基)-6,11-二氢-5h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶；49)(s)-2-氨基-3-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙酸异丙酯三盐酸盐；50)(s)-2-氨基-3-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙酸新戊酯三盐酸盐；51)(s)-2-氨基-3-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙酸环戊酯三盐酸盐；52)4-((3-(2-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)乙基)-2-甲基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)氧基)-4-氧代丁酸；53)2-((1r,4r)-4-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-2-羟基丙氧基)苯基)环己基)乙酸；54)4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-2-羟基丙氧基)-4
”‑
(三氟甲氧基)-[1,1’:3’,1
”‑
三联苯]-5
’‑
羧酸；55)(2s)-2-氨基-3-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-2-羟基丙氧基)苯基)丙酸三盐酸盐；56)3-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丙氧基)苄基)-1-(4-氟苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；57)n-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-2-羟基丙氧基)苯基)乙酰胺；58)(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-2-羟基丙氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯；59)n-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-2-羟基丙氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；60)1-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-醇；61)1-(2-烯丙基苯氧基)-3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丙-2-醇；62)(e)-1-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯氧基)丙-2-醇；63)9-羟基-3-(2-(4-(8-甲氧基-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)乙基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；64)9-羟基-2-甲基-3-(2-(4-(8-甲基-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)乙基)-6,7,8,9-四氢-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；65)3-(2-(4-(5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；66)(s)-2-氨基-3-(4-(4-(4-(8-甲氧基-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丁氧基)苯基)丙酸三盐酸盐；
67)(s)-2-氨基-3-(4-(4-(4-(8-甲基-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丁氧基)苯基)丙酸三盐酸盐；68)(s)-2-氨基-3-(4-(4-(4-(5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丁氧基)苯基)丙酸三盐酸盐；69)(4r,7s)-2-((反式-2-((4-(8-甲氧基-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲基)六氢-1h-4,7-甲桥异吲哚-1,3(2h)-二酮；70)(4r,7s)-2-((反式-2-((4-(5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲基)六氢-1h-4,7-甲桥异吲哚-1,3(2h)-二酮；71)(4r,7s)-2-((反式-2-((4-(8-甲基-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲基)六氢-1h-4,7-甲桥异吲哚-1,3(2h)-二酮；72)2-((反式-2-((4-(8-甲氧基-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲基)六氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；73)2-((反式-2-((4-(5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲基)六氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；和74)2-((反式-2-((4-(8-甲基-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲基)六氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮。12.一种用于预防或治疗与血清素活化相关的疾病的药物组合物，其包含根据权利要求1至11中任一项所述的化合物作为活性成分。13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中与血清素活化相关的疾病为代谢性疾病或癌症。14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述代谢性疾病选自肥胖、糖尿病、高脂血症、动脉硬化、脂肪肝、脂肪性肝炎、纤维化和高血压，所述癌症选自结肠癌、乳腺癌和卵巢癌。15.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物用于预防或治疗与血清素活化相关的疾病的用途。16.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物在制备用于预防或治疗与血清素活化相关的疾病的药物中的用途。17.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物作为血清素受体拮抗剂的用途。18.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物在制备用于抑制血清素活性的药物中的用途。19.一种用于预防或治疗与血清素活化相关的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用根据权利要求1至11中任一项所述的化合物。20.一种用于抑制血清素活性的方法，其包括向有需要的受试者施用根据权利要求1至11中任一项所述的化合物。

技术总结
本发明的化合物为由化学式1表示的三环衍生物或其药学上可接受的盐，其对血清素活性具有优异的抑制作用，因此包含其的药物组合物可以有利地用于预防或治疗与血清素活化相关的代谢性疾病等。代谢性疾病等。


技术研发人员：豪沙包史瓦吉
受保护的技术使用者：镇斗生物科技股份公司
技术研发日：2020.10.30
技术公布日：2022/6/10