三环化合物及其药物用途的制作方法

international,33(4),535-543,2013)。此外，制备了血清素受体2a(htr2a)肝脏特异性敲除小鼠，并证实了肝脏脂肪变性的改善以及炎症和纤维化相关基因的减少(choi等人,nat.commun.9,4828,2018)。
10.[现有技术文献]
[0011]
(非专利文献1)oh c等人,nature communication 6,6794,2015
[0012]
(非专利文献2)ruddell等人,the amer.j.patho.,11(1),52-58,2011
[0013]
(非专利文献3)kim等人,liver international,33(4),535-543,2013
[0014]
(非专利文献4)choi等人,nat.commun.9,4828,2018


技术实现要素：

[0015]
技术问题
[0016]
对于肥胖的治疗，重要的是抑制存在于周围神经系统中的血清素的合成。因此，本发明人尝试在外周组织中寻找与肥胖相关的血清素受体，结果确认了在肥胖状态下血清素2a(5-ht
2a
)受体的表达增加。此外，确认了通过敲除血清素2a受体，可以减轻体重，改善脂肪肝、脂肪性肝炎和肝纤维化。
[0017]
因此，本发明的一个目的在于提供作为血清素受体拮抗剂的化合物及其用于与血清素活化相关的疾病的药物用途。
[0018]
问题的解决方案
[0019]
因此，本发明提供一种化合物，其为由化学式1表示的三环衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药。
[0020]
此外，本发明提供一种用于预防或治疗与血清素活化相关的疾病的药物组合物，所述药物组合物含有根据本发明的化合物作为活性成分。
[0021]
本发明的有益效果
[0022]
根据本发明的化合物为三环衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其可以对血清素受体，特别是对血清素2a受体表现出优异的拮抗作用。
[0023]
因此，根据本发明的化合物可以有效地用于预防或治疗与血清素活化相关的疾病，例如代谢性疾病如肥胖、脂肪肝和脂肪性肝炎。
具体实施方式
[0024]
在下文中，将详细描述本发明。
[0025]
除非另有说明，本说明书中的术语“卤素”是指f、cl、br或i。
[0026]
除非另有说明，术语“烷基”是指直链或支链饱和烃残基。例如，“c
1-10
烷基”是指具有由1至10个碳原子组成的骨架的烷基。具体地，c
1-10
烷基可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
[0027]
除非另有说明，术语“烷氧基”是指直链或支链烷基-氧基残基。例如，“c
1-6
烷氧基”是指具有由1至6个碳原子组成的骨架的烷基-氧基。具体地，c
1-6
烷氧基可以包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、仲戊氧基、新戊氧基、己氧基等。
[0028]
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素取代的烷基或烷氧基。具体地，卤代烷基或卤代烷氧基可以为被一个或多个同类或异类卤素取代的烷基或烷氧基。
[0029]
术语“环烷基”是指在环中仅包含碳原子的饱和单环或多环。例如，环烷基可以是单环并具有3至7个碳原子。
[0030]
在一个方面，本发明提供一种化合物，其为由化学式1表示的三环衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药。
[0031]
[化学式1]
[0032][0033]
在所述式中，
[0034]
x为h、卤素、c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基；
[0035]
r为h、c
1-10
烷基、-a、-l
1-r1、-l
1-a、-l
1-l
2-a或-l
1-l
2-l
3-a；
[0036]
l1为-(ch2)
n-、-c(＝o)-、-c(＝o)-o-、-ch(-oh)-ch
2-、-s(＝o)
2-或-c(＝s)-nh-；
[0037]
l2为-o-、-c(＝o)-、-ch(-oh)-、-ch
2-ch(-nh2)-、
[0038]
l3为-c(＝o)-、-(ch2)
n-或-(ch2)
n-o-；
[0039]
n各自为1至6的整数；
[0040]
a为
(ch2)
n-或-c(＝o)-；l2为-o-或
[0047]
l3为-c(＝o)-；n为1至6的整数；a为并且r1和r2各自独立地为h、-cl或c
1-3
烷基。
[0048]
根据又一个实施方案，在化学式1中，r为-l
1-r1、-l
1-l
2-a或-l
1-l
2-l
3-a；l1为-(ch2)
n-；l2为-ch(-oh)-或l3为-(ch2)
n-；n各自为1至6的整数；a为并且r1和r2均为h。
[0049]
根据又一个实施方案，在化学式1中，r为-l
1-l
2-a或-l
1-l
2-l
3-a；l1为-(ch2)
n-或-c(＝o)-；l2为-o-、-ch(-oh)-或l3为-c(＝o)-或-(ch2)
n-o-；n各自为1至6的整数；a为并且r1和r2各自独立地为h或c
1-3
烷基。
[0050]
根据又一个实施方案，在化学式1中，r为-a、-l
1-a、-l
1-l
2-a或-l
1-l
2-l
3-a；l1为-(ch2)
n-或-c(＝o)；l2为-o-、-c(＝o)-、-ch(-oh)-、-ch
2-ch(-nh2)-或l3为-c(＝o)-或-(ch2)
n-；n各自为1至6的整数；a为；n各自为1至6的整数；a为
并且r1和r2各自独立地为h、-f、-cl、-br、-oh、-cf3、-cn、-cooh或c
1-3
烷基。
[0051]
根据又一个实施方案，在化学式1中，r为-l
1-l
2-a或-l
1-l
2-l
3-a；l1为-(ch2)
n-；l2为-o-或-ch(-oh)-；l3为-(ch2)
n-o-；a为；a为；a为并且r1和r2各自独立地为h、f、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、-cf3、烯丙基、-cooh、c
3-6
环烷基、氨基、-c(＝o)-c
1-6
烷氧基或
[0052]
根据一个具体实施方案，所述三环衍生物可以由化学式1a表示。
[0053]
[化学式1a]
[0054][0055]
在所述式中，
[0056]
x为h、卤素、c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基；并且
[0057]
r1和r2各自独立地为h、卤素、-oh、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基。
[0058]
根据另一个具体实施方案，所述三环衍生物可以由化学式1b表示。
[0059]
[化学式1b]
[0060][0061]
在所述式中，
[0062]
x为h、卤素、c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基；并且
[0063]
r1和r2各自独立地为h、卤素、-oh、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基。
[0064]
根据又一个具体实施方案，所述三环衍生物可以由化学式1c表示。
[0065]
[化学式1c]
[0066][0067]
在所述式中，
[0068]
x为h、卤素、c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基；
[0069]
a为并且
[0070]
r1和r2各自独立地为h、卤素、-oh、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基。
[0071]
根据本发明的化合物包括由化学式1表示的三环衍生物的药学上可接受的盐。
[0072]
要求药学上可接受的盐对人具有低毒性，并且对母体化合物的生物活性和物理化学性质没有任何负面影响。例如，药学上可接受的盐可以是使用药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。
[0073]
无机酸或有机酸可以用作游离酸，在此处，无机酸可以为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸、溴酸等，有机酸可以为乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、马来酸、丙二酸、邻苯二甲酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、葡萄糖酸、酒石酸、水杨酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、扑酸、天冬氨酸、谷氨酸等。
[0074]
酸加成盐可以通过常规方法制备，例如，通过将由化学式1表示的化合物溶解在过量的酸水溶液中，并使用与水混溶的有机溶剂例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈来使盐沉淀。
[0075]
此外，药学上可接受的盐可以为碱金属盐(钠盐等)或碱土金属盐(钾盐等)。例如，可以通过将化学式1表示的化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液
中，过滤未溶解的化合物盐，蒸发和干燥滤液，来获得碱金属盐或碱土金属盐。
[0076]
此外，根据本发明的化合物可以具有手性碳中心，因此可以以r-或s-异构体、外消旋化合物、单独的对映异构体或其混合物或单独的非对映异构体或其混合物的形式存在，所有这些立体异构体及其混合物都可以落入本发明的范围内。
[0077]
此外，根据本发明的化合物可以包括由化学式1表示的化合物的前药。前药可以指化合物的功能衍生物，其在体内容易转化为化合物。在一些情况下，前药可能比化合物更容易施用，因此在一些情况下是有用的。与化合物不同，前药是生物可利用的，例如是通过口服施用生物可利用的。与化合物相比，前药还可以在药物组合物中具有改善的溶解度。前药还可以通过各种机制转化为相应的药物，所述机制包括酶促过程和代谢水解。前药的一个示例为化合物，其中所述化合物的氨基被保护基如叔丁氧羰基(boc)保护。
[0078]
此外，根据本发明的化合物可以包括由化学式1表示的化合物的水合物或溶剂化物。可以使用已知方法制备水合物或溶剂化物，并且其优选是无毒的且水溶性的。特别地，优选地，水合物或溶剂化物可以为其中结合了1至5分子的水或醇溶剂(特别是乙醇等)的水合物或溶剂化物。
[0079]
根据具体的实施方案，根据本发明的化合物的具体示例如下：
[0080]
1)4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-羧酸乙酯；
[0081]
2)8-氯-11-(哌啶-4-亚基)-6,11-二氢-5h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶二盐酸盐；
[0082]
3)8-氯-11-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-亚基)-6,11-二氢-5h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶；
[0083]
4)4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)-n-异丙基哌啶-1-硫代甲酰胺；
[0084]
5)1-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)乙-1-酮；
[0085]
6)(r)-3-氨基-1-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮二盐酸盐；
[0086]
7)(s)-2-氨基-3-(4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-羰基)苯基)丙酸二盐酸盐；
[0087]
8)(s)-1-(2-氨基-4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-4-氧代丁基)-5,5-二氟哌啶-2-酮二盐酸盐；
[0088]
9)3-(2-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)乙基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
[0089]
10)3-(2-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
[0090]
11)2-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-1-(6-甲基咪唑[2,1-b]噻唑-5-基)乙-1-酮；
[0091]
12)3-(2-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)乙基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮；
[0092]
13)8-氯-11-(1-甲基哌啶-4-亚基)-6,11-二氢-5h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶；
[0093]
14)(s)-2-氨基-3-(4-(4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丁氧基)苯基)丙酸三盐酸盐；
[0094]
15)2-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-1-(6-甲基咪唑[2,1-b]噻唑-5-基)乙-1-醇；
[0095]
16)(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯；
[0096]
17)(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丁氧基)苯基)丙酸；
[0097]
18)7-(4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1h)-酮；
[0098]
19)2-(4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丁基)六氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0099]
20)(s)-2-氨基-3-(3-氯-4-(4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丁氧基)苯基)丙酸三盐酸盐；
[0100]
21)(s)-2-氨基-3-(3-氯-4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙酸三盐酸盐；
[0101]
22)(s)-2-氨基-3-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙酸三盐酸盐；
[0102]
23)(2s,4s)-4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-羧酸三盐酸盐；
[0103]
24)1-(4-溴苯基)-2-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)乙-1-酮；
[0104]
25)(4r,7s)-2-(((1s,2s)-2-((4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲基)六氢-1h-4,7-甲桥异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0105]
26)2-(((1s,2s)-2-((4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲基)六氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0106]
27)1-(4-溴苯基)-2-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)乙-1-醇；
[0107]
28)(2s,4r)-4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-羧酸；
[0108]
29)(s)-2-氨基-3-(4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)苯基)丙酸二盐酸盐；
[0109]
30)(4r,7s)-2-(4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丁基)六氢-1h-4,7-甲桥异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0110]
31)(s)-2-氨基-3-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙酸乙酯三盐酸盐；
[0111]
32)4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丁-1-醇；
[0112]
33)3-(4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丁基)-1h-吲哚-5-腈；
[0113]
34)((2s,3r)-4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
[0114]
35)(2r,3s)-3-氨基-1-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-4-苯基丁-2-醇；
[0115]
36)反式-2-(-4-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-2-羟基丙氧基)苯基)环己基)乙酸甲酯；
[0116]
37)2-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-2-羟丙基)六氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0117]
38)(4r,7s)-2-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-2-羟丙基)六氢-1h-4,7-甲桥异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0118]
39)6-氯-5-(2-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)乙基)二氢吲哚-2-酮；
[0119]
40)反式-2-(-4-(4-(4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丁氧基)苯基)环己基)乙酸甲酯；
[0120]
41)反式-2-(4-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-2-羟基丙氧基)苯基)环己基)乙酸；
[0121]
42)反式-2-(4-(4-(4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丁氧基)苯基)环己基)乙酸；
[0122]
43)(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(((2s,3r)-4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)氨基甲酰基)苯基)丙酸；
[0123]
44)(s)-2-氨基-3-(4-(((2s,3r)-4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)氨基甲酰基)苯基)丙酸三盐酸盐；
[0124]
45)反式-2-(4-(4-(((2s,3r)-4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)氨基甲酰基)苯基)环己基)乙酸；
[0125]
46)n-((2s,3r)-4-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-2-苯基-5-(三氟甲基)噁唑-4-甲酰胺；
[0126]
47)(4r,7s)-2-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丙基)六氢-1h-4,7-甲桥异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0127]
48)8-氯-11-(哌啶-4-亚基)-6,11-二氢-5h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶；
[0128]
49)(s)-2-氨基-3-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙酸异丙酯三盐酸盐；
[0129]
50)(s)-2-氨基-3-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙酸新戊酯三盐酸盐；
[0130]
51)(s)-2-氨基-3-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙酸环戊酯三盐酸盐；
[0131]
52)4-((3-(2-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)乙基)-2-甲基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)氧基)-4-氧代丁酸；
[0132]
53)2-((1r,4r)-4-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-2-羟基丙氧基)苯基)环己基)乙酸；
[0133]
54)4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-2-羟基丙氧基)-4
”‑
(三氟甲氧基)-[1,1’:3’,1
”‑
三联苯]-5
’‑
羧酸；
[0134]
55)(2s)-2-氨基-3-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-2-羟基丙氧基)苯基)丙酸三盐酸盐；
[0135]
56)3-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丙氧基)苄基)-1-(4-氟苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
[0136]
57)n-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-2-羟基丙氧基)苯基)乙酰胺；
[0137]
58)(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-2-羟基丙氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯；
[0138]
59)n-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-2-羟基丙氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
[0139]
60)1-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-醇；
[0140]
61)1-(2-烯丙基苯氧基)-3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丙-2-醇；
[0141]
62)(e)-1-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯氧基)丙-2-醇；
[0142]
63)9-羟基-3-(2-(4-(8-甲氧基-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)乙基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
[0143]
64)9-羟基-2-甲基-3-(2-(4-(8-甲基-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)乙基)-6,7,8,9-四氢-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
[0144]
65)3-(2-(4-(5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
[0145]
66)(s)-2-氨基-3-(4-(4-(4-(8-甲氧基-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丁氧基)苯基)丙酸三盐酸盐；
[0146]
67)(s)-2-氨基-3-(4-(4-(4-(8-甲基-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丁氧基)苯基)丙酸三盐酸盐；
[0147]
68)(s)-2-氨基-3-(4-(4-(4-(5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丁氧基)苯基)丙酸三盐酸盐；
[0148]
69)(4r,7s)-2-((反式-2-((4-(8-甲氧基-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲基)六氢-1h-4,7-甲桥异吲哚-1,3(2h)-二
酮；
[0149]
70)(4r,7s)-2-((反式-2-((4-(5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲基)六氢-1h-4,7-甲桥异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0150]
71)(4r,7s)-2-((反式-2-((4-(8-甲基-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲基)六氢-1h-4,7-甲桥异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0151]
72)2-((反式-2-((4-(8-甲氧基-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲基)六氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0152]
73)2-((反式-2-((4-(5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲基)六氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；和
[0153]
74)2-((反式-2-((4-(8-甲基-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲基)六氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮。
[0154]
在另一个方面，本发明提供化合物作为血清素受体拮抗剂(特别是血清素2a受体拮抗剂)的用途，所述化合物为由化学式1表示的三环衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药。
[0155]
此外，本发明提供化合物用于预防或治疗与血清素活化相关的疾病的用途，所述化合物为由化学式1表示的三环衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药。
[0156]
在此处，“预防”是指通过施用药物组合物来抑制或延缓代谢性疾病或异常增殖性疾病的发生、扩散和复发的任何作用，“治疗”是指通过施用药物组合物来改善或有利地改变上述疾病的症状的任何作用。
[0157]
此外，本发明提供化合物在制备用于预防或治疗与血清素活化相关的疾病的药物中的用途，所述化合物为由化学式1表示的三环衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药。此外，本发明提供化合物在制备用于抑制血清素活性的药物中的用途，所述化合物为由化学式1表示的三环衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药。
[0158]
此外，本发明提供一种用于预防或治疗与血清素活化相关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用化合物，所述化合物为由化学式1表示的三环衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药。此外，本发明提供一种用于抑制血清素活性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用化合物，所述化合物为由化学式1表示的三环衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药。在此处，“有需要的受试者”是指发生或可能发生与血清素活化相关的疾病的任何动物，包括人、猴子、牛、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠和兔子。
[0159]
此外，“施用”是指通过任何合适的方法向有需要的受试者提供预定的物质，对于根据本发明的化合物的施用途径，可以通过任何一般途径进行施用，只要所述化合物可以到达靶组织即可。
[0160]
在又一个方面，本发明提供一种用于抑制血清素活性的药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的化合物，所述化合物为由化学式1表示的三环衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药。
[0161]
在又一个方面，本发明提供一种用于预防或治疗与血清素活化相关的疾病的药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的化合物，所述化合物为由化学式1表示的三环衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药。
[0162]
被根据本发明的化合物或药物组合物抑制的血清素受体可以特别地为血清素2a(5-ht
2a
)受体。
[0163]
此外，与血清素活化相关并在本发明中预防或治疗的疾病可以为代谢性疾病或癌症。
[0164]
代谢性疾病可以为选自肥胖、糖尿病、高脂血症、动脉硬化、脂肪肝、脂肪性肝炎、纤维化和高血压中的任何一种。在此处，脂肪肝和脂肪性肝炎除了包括酒精性脂肪肝病，还包括非酒精性脂肪性肝病(nafld)和非酒精性脂肪性肝炎(nash)。
[0165]
此外，癌症可以为选自结肠癌、乳腺癌和卵巢癌中的任何一种。
[0166]
根据本发明的药物组合物可以含有相对于组合物的总重量0.1至90重量％，具体地0.1至75重量％，更具体地1至50重量％的量的作为活性成分的化合物，所述化合物为由化学式1表示的三环衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药。
[0167]
根据本发明的组合物除了包含作为活性成分的根据本发明的化合物，还可以进一步包含典型且无毒的药学上可接受的添加剂，所述添加剂根据常规方法混合在制剂中。例如，药物组合物可以进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0168]
根据本发明的组合物中使用的添加剂的示例包括甜味剂、粘合剂、溶剂、增溶剂、润湿剂、乳化剂、等渗剂、吸收剂、崩解剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、填充剂和调味剂。例如，添加剂可以包括乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、甘氨酸、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、铝硅酸镁、淀粉、明胶、黄蓍胶、海藻酸、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠、氯化钙、橙子精油、草莓精油、香草调料等。
[0169]
可以将根据本发明的组合物混合在用于口服施用(例如，片剂、丸剂、粉末剂、胶囊、糖浆或乳剂)或肠胃外施用(例如，肌肉内、静脉内或皮下注射剂)的各种制剂形式中。
[0170]
优选地，可以将根据本发明的组合物混合为用于口服施用的制剂，此时使用的添加剂可以包括纤维素、硅酸钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、明胶、滑石粉、表面活性剂、混悬剂、乳化剂、稀释剂等。
[0171]
具体地，用于口服施用的固体制剂包括片剂、丸剂、粉末剂、颗粒剂、胶囊等，可以通过将上述组合物与至少一种赋形剂例如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖、明胶等混合来配制这种固体制剂。此外，除了简单的赋形剂以外，还可以使用润滑剂如硬脂酸镁和滑石粉。
[0172]
此外，用于口服施用的液体制剂的示例包括混悬剂、口服液、乳剂和糖浆剂，除了常用的简单稀释剂水和液体石蜡外，还可以包括各种赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、空气清新剂、防腐剂等。
[0173]
此外，用于肠胃外施用的制剂包括无菌水溶液剂、非水性溶剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂和栓剂。丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和可注射酯如油酸乙酯可以作为非水性溶剂和混悬剂使用。维特普索尔、聚乙二醇、吐温61、可可脂、月桂醇、甘油明胶等可以作为栓剂的基质使用。同时，注射剂可以包括相关领域的添加剂，如增溶剂、等渗剂、混悬剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。
[0174]
可以将根据本发明的化合物或组合物以治疗有效量或药学有效量施用至患者。
[0175]
在此处，“治疗有效量”或“药学有效量”为化合物或组合物有效用于预防或治疗目标疾病的量，是指足以治疗疾病，具有适用于医疗的合理收益/风险比且不引起副作用的
量。有效量的水平可以根据包括患者的健康状况、疾病的类型和严重程度、药物的活性、对药物的敏感性、施用方法、施用时间、施用途径、排泄率、治疗期和混合或同时使用药物的因素和医学领域公知的其他因素来确定。
[0176]
根据本发明的化合物或组合物可以作为单独的治疗剂施用或可以与其他治疗剂组合施用，可以与相关领域的治疗剂顺序或同时施用，并且可以单次或多次施用。考虑到所有上述因素，重要的是施用能够以最小量实现最大效果而不引起副作用的量，并且所述量可以由本领域普通技术人员容易地确定。
[0177]
具体地，根据本发明的组合物中化合物的有效量可以根据患者的年龄、性别和体重而变化，通常，0.1至1000mg每kg体重，优选5至200mg每kg体重可以每天施用或隔日施用，也可以一天1至3次分次施用。然而，所述量可以根据施用途径、疾病的严重程度、性别、体重、年龄等而增加或减少，因此本发明的范围不限于此。
[0178]
优选地，根据本发明的化合物或组合物可以与化学疗法、放射疗法、免疫疗法、激素疗法、骨髓移植、干细胞替代疗法、其他生物疗法、手术干预或其组合一起施用用于肿瘤疗法。例如，根据本发明的化合物或组合物可以与其他长期渐进治疗策略一起用作辅助治疗，或可以用于维持接受肿瘤消退或化学预防疗法的危重患者的病症。
[0179]
优选地，根据本发明的药物组合物可以另外包含一种或多种活性成分，另外的活性成分可以为抗增殖化合物，如芳香酶抑制剂、抗雌激素、拓扑异构酶i抑制剂、拓扑异构酶ii抑制剂、微管活性化合物、烷基化化合物、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、诱导细胞分化过程的化合物、环氧合酶抑制剂、mmp抑制剂、mtor抑制剂、抗肿瘤抗代谢物、铂化合物、靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物、抗血管生成化合物、靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物、促性腺激素激动剂、抗雄激素、甲硫氨酸氨肽酶抑制剂、双膦酸盐、生物反应调节剂、抗增殖抗体、乙酰肝素酶抑制剂、ras致癌同种型抑制剂、端粒酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、用于治疗血液系统恶性肿瘤的化合物、靶向、降低或抑制flt-3活性的化合物、hsp90抑制剂、纺锤体驱动蛋白抑制剂、mek抑制剂、亚叶酸、edg结合剂、抗白血病化合物、核糖核苷酸还原酶抑制剂、s-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂、止血类固醇、皮质类固醇、其他化疗化合物或光敏化合物，但不限于这些示例。
[0180]
发明的方式
[0181]
在下文中，将参考以下实施例更详细地描述本发明。然而，提供以下实施例仅是为了更好地理解本发明，本发明的内容不受这些实施例的限制。
[0182]
实施例2：8-氯-11-(哌啶-4-亚基)-6,11-二氢-5h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶二盐酸盐的制备
[0183][0184]
将氯雷他定(10g，26.117mmol)加入至100ml浓盐酸溶液中，将所得物在搅拌下回流12小时。其后，蒸发过量的盐酸溶液，获得标题化合物(9.5g，产率95％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6):δ9.43(bs,3h),8.67(d,j＝5.49hz,1h),8.39(d,j＝7.63hz,1h),7.93-7.81(m,
1h),7.47-7.39(m,1h),7.34(d,j＝8.24hz,1h),7.20(d,j＝7.93hz,1h),3.20-2.30(m,12h)。
[0185]
实施例9：3-(2-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)乙基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备
[0186][0187]
步骤1：8-氯-11-(哌啶-4-亚基)-6,11-二氢-5h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶的制备
[0188]
将氯雷他定(2g，5.2mmol)溶解在10ml浓盐酸溶液中，然后回流12小时。蒸发盐酸溶液，然后向混合溶液中加入水。使用氢氧化铵将ph调节至8，将混合溶液用二氯甲烷萃取，然后用水和盐水洗涤。将收集的有机层用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，获得作为白色固体的标题化合物(1.5g，产率92％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.32(d,j＝4.58hz,1h),7.56(d,j＝7.63hz,1h),7.28(s,1h),7.23-7.15(m,2h),7.06(dd,j＝8.24,1.53hz,1h),3.46-3.21(m,3h),2.93-2.75(m,4h),2.65-2.53(m,1h),2.34-2.04(m,4h)；lcms[m h]311.1
[0189]
步骤2：3-(2-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)乙基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备
[0190]
将实施例9步骤1获得的化合物(120mg，0.313mmol)溶解于2ml的n,n-二甲基甲酰胺中，然后依次加入碳酸钠(99.43mg，0.938mmol)、碘化钾(51.91mg，0.313mmol)、3-(2-氯乙基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(77.74mg，0.344mmol)，然后将所得物加热至80℃。反应完成后，用盐水和乙酸乙酯萃取两次。将收集的有机层用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，获得标题化合物(140mg，产率89％)。1h nmr(300mhz,meod):δ8.49(dd,j＝4.88,1.22hz,1h),7.87(d,j＝7.63hz,1h),7.50-7.44(m,1h),7.38(d,j＝2.14hz,1h),7.35-7.23(m,2h),4.92-4.78(m,2h),3.65-3.28(m,9h),2.96-2.43(m,16h)
[0191]
实施例10：3-(2-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备
[0192][0193]
步骤1：3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备
[0194]
在连接到气体吹扫器(gas purger)和热袋(thermo pocket)的10l反应容器中，将3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮盐酸盐(400g，1.45mol)溶解在甲醇(4800ml)中，然后搅拌所得物。在用氮气填充反应容器后，加入10％pd/c/rd-854(80g)。将所得的溶液加热至55℃，然后在缓慢注入氢气的同时搅拌2小时。在反应完成后，将混合溶液冷却至室温，然后在氮气下通过硅藻土过滤去除pd/c。将残余物用甲醇(2
×
400ml)洗涤，然后浓缩。向获得的化合物中加入水(1480ml)，然后将所得物加热至80℃至85℃持续15分钟。将混合溶液冷却至室温，然后在1小时中缓慢加入溶解于300ml水中的乙酸钾(285.4g，2.9077mol)。将该溶液在室温搅拌1小时，冷却至8℃至12℃持续2小时，然后搅拌。将生成的结晶过滤，用溶解在400ml水中的乙二胺四乙酸二钠盐二水合物(2g)洗涤，用水(400ml)和异丙醇(200ml)洗涤，获得固体。将固体真空干燥，获得作为白色固体的标题化合物(266g，产率75％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ5.71(s,1h),4.48-4.41(m,1h),3.96-3.84(m,1h),3.78-3.62(m,3h),2.95-2.85(m,2h),2.28(s,3h),2.06-1.74(m,4h)；lcms[m h]243.1
[0195]
步骤2：8-氯-11-(哌啶-4-亚基)-6,11-二氢-5h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶的制备
[0196]
将氯雷他定(2g，5.2mmol)溶解在10ml浓盐酸溶液中，然后将所得物回流12小时。蒸发盐酸溶液，然后向混合溶液中加入水。使用氢氧化铵将ph调节至8，将混合溶液用二氯甲烷萃取，然后用水和盐水洗涤。将收集的有机层用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，获得作为白色固体的标题化合物(1.5g，产率92％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.32(d,j＝4.58hz,1h),7.56(d,j＝7.63hz,1h),7.28(s,1h),7.23-7.15(m,2h),7.06(dd,j＝8.24,1.53hz,1h),3.46-3.21(m,3h),2.93-2.75(m,4h),2.65-2.53(m,1h),2.34-2.04(m,4h)；lcms[m h]311.1
[0197]
步骤3：3-(2-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)
哌啶-1-基)乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备
[0198]
将实施例10步骤2获得的化合物(500mg，1.609mmol)溶解于4ml的n,n-二甲基甲酰胺中，然后依次加入碳酸钠(511.49mg，4.826mmol)、碘化钾(267.04mg，1.0609mmol)和实施例10步骤1获得的化合物(390.41mg，1.609mmol)，并将混合溶液加热至80℃。反应完成后，用乙酸乙酯和盐水萃取两次。将收集的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，获得标题化合物(745mg，产率90％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.30(d,j＝4.58hz,1h),7.53(d,j＝7.63hz,1h),7.26(s,1h),7.21-7.12(m,2h),7.04(d,j＝7.93hz,1h),5.63(d,j＝4.27hz,1h),4.43-4.34(m,1h),3.89-3.78(m,1h),3.67-3.55(m,1h),3.29(s,3h),3.35-3.20(m,2h),2.86-2.42(m,6h),2.40-2.04(m,10h),1.98-1.68(m,2h)；lcms[m h]517.2
[0199]
实施例22：(s)-2-氨基-3-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙酸三盐酸盐的制备
[0200][0201]
步骤1：(叔丁氧基羰基)-l-酪氨酸乙酯的制备
[0202][0203]
将l-酪氨酸(100g，0.552mol)溶解在800ml乙醇中，然后在搅拌下向所得物中缓慢加入亚硫酰氯(100.1ml，1.38mol)。将混合溶液在0℃搅拌1小时，然后回流过夜。在反应完成后，将混合溶液浓缩以去除挥发性物质，从而获得l-酪氨酸乙酯盐酸盐。将l-酪氨酸乙酯盐酸盐加入到100ml甲醇和800ml二氯甲烷中，并在室温搅拌所得物。其后，在0℃将三乙胺(154ml，1.1mol)和溶解在200ml二氯甲烷中的二碳酸二叔丁酯(120.5g，0.552mol)依次加入到反应溶液中。将混合溶液在室温搅拌过夜，然后过滤去除固体。向混合溶液中加入水进行萃取，并将有机层用硫酸钠处理然后浓缩，获得作为白色固体的标题化合物(136g，产率80％)。
[0204]
步骤2：(s)-3-(4-(3-溴丙氧基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸乙酯的制备
[0205][0206]
(叔丁氧基羰基)-l-酪氨酸乙酯(2g,6.645mmol)、碳酸钙(902.39mg,6.53mmol)、1,3-二溴丙烷(3.92g,19.39mmol)溶解在20ml的n,n-二甲基甲酰胺中，然后将所得物在100℃搅拌7小时。将混合溶液冷却至室温，然后加入200ml水，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠处理，并将滤液浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化，获得标题化合物(1.1g，产率40％)。
[0207]
步骤3：(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙酸乙酯的制备
[0208][0209]
将8-氯-11-(哌啶-4-亚基)-6,11-二氢-5h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶(200mg，0.521mmol)溶解于4ml的n,n-二甲基甲酰胺中，搅拌所得物。将碳酸钠(209.91mg，1.98mmol)和(s)-3-(4-(3-溴丙氧基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸乙酯(246.69mg，0.573mmol)依次加入到反应溶液中。其后，将混合溶液加热至80℃，搅拌3小时。在反应完成后，向混合溶液中加入盐水和乙酸乙酯以进行萃取。将有机层用硫酸钠处理，并将滤液浓缩，然后通过硅胶柱色谱法纯化，获得标题化合物(310mg，产率90％)。
[0210]
步骤4：(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙酸的制备
[0211][0212]
将实施例22步骤3中获得的化合物(310mg，0.469mmol)溶解在80ml的四氢呋喃/水(3:1)溶液中，然后加入氢氧化钠(93.9mg，2.34mmol)。其后，将混合溶液在室温搅拌24小时。在反应结束后，蒸发四氢呋喃，使用1n盐酸溶液将ph调节至4。加入50ml水，用乙酸乙酯进行萃取(3
×
100ml)。将有机层用盐水洗涤，然后用硫酸钠处理以浓缩滤液。将浓缩的混合物通过硅胶柱色谱法纯化，获得标题化合物(260mg，产率87％)。
[0213]
步骤5：(s)-2-氨基-3-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙酸三盐酸盐的制备
[0214][0215]
将(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙酸溶解在10ml乙酸乙酯中，加入10ml的4.0m盐酸的1,4-二氧六环溶液。其后，将混合溶液搅拌12小时。将混合溶液浓缩，然后过滤，获得作为白色固体的标题化合物(180mg，产率77％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6):δ11.40(s,1h),8.63-8.55(m,1h),8.45(bs,3h),8.24-8.11(m,1h),7.79-7.63(m,1h),7.42(dd,j＝9.00,2.14hz,1h),7.32(d,j＝8.24hz,1h),7.29-7.11(m,3h),6.90(dd,j＝18.92,8.54hz,2h),4.12-3.98(m,3h),3.53-3.41(m,2h),3.36-2.76(m,8h),2.67-2.35(m,6h),2.31-2.11(m,2h)。
[0216]
实施例25：(4r,7s)-2-(((1s,2s)-2-((4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲基)六氢-1h-4,7-甲桥异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备
[0217][0218]
步骤1：((1r,2r)-环己烷-1,2-二基)双(亚甲基)二甲磺酸酯的制备
[0219][0220]
在0℃至5℃，将甲磺酰氯(1.2ml，15.257mmol)和三乙胺(2.5ml，17.337mmol)依次加入至溶解于50ml二氯甲烷中的((1r,2r)-环己烷-1,2-二基)二甲醇(1g，6.935mmol)中。将温度缓慢升至室温，然后将反应液搅拌2小时。向获得的混合物中加入50ml二氯甲烷，并用水进行萃取。将收集的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，获得标题化合物(1.8g，产率86％)。
[0221]
步骤2：((1r,2r)-2-(((4r,7s)-1,3-二氧代八氢-2h-4,7-甲桥异吲哚-2-基)甲基)环己基)甲基甲磺酸酯的制备
[0222][0223]
将实施例25步骤1获得的化合物(545mg，1.816mmol)和(4r,7s)-六氢-1h-4,7-甲桥异吲哚-1,3(2h)-二酮(300mg，1.816mmol)溶解在20ml丙酮中，然后加入碳酸钾(376.45mg，2.724mmol)，并将所得物回流12小时。将获得的混合物浓缩，然后将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，获得标题化合物(520mg，产率78％)。
[0224]
步骤3：(4r,7s)-2-(((1s,2s)-2-((4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲基)六氢-1h-4,7-甲桥异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备
[0225][0226]
将实施例10步骤2获得的化合物(200mg，0.521mmol)溶解于2ml的n,n-二甲基甲酰胺中，然后依次加入碳酸钠(165.72mg，1.564mmol)和实施例25步骤2获得的化合物(211.84mg，0.573mmol)，并将所得物在80℃搅拌3小时。反应完成后，用盐水和乙酸乙酯萃取两次。将收集的有机层用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，获得标题化合物(250mg，产率82％)。1h nmr(300mhz,cdcl3):δ8.47-8.32(m,1h),7.42(d,j＝7.93hz,1h),7.24-7.02(m,4h),4.01-3.11(m,4h),2.93-0.93(m,32h)
[0227]
实施例26：2-(((1s,2s)-2-((4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲基)六氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备
[0228][0229]
步骤1：((1r,2r)-2-((1,3-二氧代八氢-2h-异吲哚-2-基)甲基)环己基)甲基甲磺酸酯的制备
[0230][0231]
将实施例25步骤1获得的化合物(588.25mg，1.958mmol)和六氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(300mg，1.958mmol)溶解在20ml丙酮中，然后加入碳酸钾(405.94mg，
2.937mmol)，并将所得物回流12小时。将获得的混合物浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，获得标题化合物(550mg，产率79％)。
[0232]
步骤2：2-(((1s,2s)-2-((4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲基)六氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备
[0233][0234]
将实施例10步骤2获得的化合物(200mg，0.521mmol)溶解于2ml的n,n-二甲基甲酰胺中，然后依次加入碳酸钠(165.72mg，1.564mmol)和实施例26步骤1获得的化合物(204.96mg，0.573mmol)，并将所得物加热至80℃持续3小时。反应完成后，用盐水和乙酸乙酯萃取两次。将收集的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，获得标题化合物(260mg，产率87％)。1h nmr(300mhz,cdcl3):δ8.44-8.34(m,1h),7.41(d,j＝7.93hz,1h),7.23-7.03(m,4h),3.48-3.12(m,2h),2.92-0.94(m,34h)。
[0235]
实施例31：(s)-2-氨基-3-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙酸乙酯三盐酸盐的制备
[0236][0237]
将实施例22步骤3获得的化合物(900mg，1.36mmol)溶解于20ml乙酸乙酯中，然后加入15ml的4.0m盐酸1,4-二氧六环溶液，并将残余物搅拌12小时。其后，将混合溶液浓缩，然后过滤，获得作为白色固体的标题化合物(810mg，产率88％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6):δ8.66-8.47(m,4h),8.24-8.08(m,1h),7.78-7.60(m,1h),7.39(d,j＝11.29hz,1h),7.29(d,j＝8.24hz,1h),7.17-7.07(m,3h),6.93-6.79(m,2h),4.21-3.94(m,5h),3.49-3.37(m,2h),3.30-2.08(m,18h),1.13(t,j＝7.02hz,3h)。
[0238]
实施例48：8-氯-11-(哌啶-4-亚基)-6,11-二氢-5h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶的制备
[0239][0240]
将实施例2获得的化合物(5g)溶解于水中，然后加入氨水溶液调节ph至8。其后，将混合溶液用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。将有机层用盐水洗涤并用硫酸钠处理，然后将滤液浓缩，获得标题化合物。lc-ms(m/z):311.1270(m h)
[0241]
实施例51：(s)-2-氨基-3-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,
2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙酸环戊酯三盐酸盐的制备
[0242][0243]
步骤1：(s)-3-(4-(3-溴丙氧基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸环戊酯的制备
[0244][0245]
将三苯基膦(563g，2.146mmol)和3-溴丙烷-1-醇(298mg，2.146mmol)加入至溶解在100ml四氢呋喃中的(叔丁氧基羰基)-l-酪氨酸环戊酯(500mg，1.431mmol)中。将混合溶液冷却至0℃，然后缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(diad，0.4ml，2.146mmol)。将混合溶液的温度缓慢升至室温，并将混合溶液搅拌24小时。将获得的混合物蒸发，然后用水和乙酸乙酯进行萃取。将收集的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，获得标题化合物(560mg，产率83％)。
[0246]
步骤2：(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙酸环戊酯的制备
[0247][0248]
将实施例10步骤2获得的化合物(170mg，0.443mmol)溶解于2ml的n,n-二甲基甲酰胺中，然后依次加入碳酸钠(141mg，1.329mmol)和实施例51步骤1获得的化合物(219mg，0.465mmol)，并将所得物加热至80℃持续3小时。反应完成后，用盐水和乙酸乙酯萃取两次。将收集的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，获得标题化合物(270mg，产率87％)。
[0249]
步骤3：(s)-2-氨基-3-(4-(3-(4-(8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙酸环戊酯三盐酸盐的制备
[0250][0251]
将实施例51步骤2获得的化合物(270mg，0.386mmol)溶解于乙酸乙酯(20ml)中，然后加入4m盐酸的1,4-二氧六环溶液，并搅拌所得物。将混合溶液蒸发，然后过滤，获得标题化合物(220mg，产率80％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6):δ8.66-8.52(m,4h),8.22(s,1h),7.76(s,1h),7.43(dd,j＝11.14,2.14hz,1h),7.33(dd,j＝8.24,2.14hz,1h),7.29-7.09(m,3h),6.90(dd,j＝18.62,8.54hz,2h),5.11-5.0(m,1h),4.18-3.95(m,3h),3.54-3.37(m,2h),3.33-2.71(m,8h),2.68-2.32(m,6h),2.31-2.08(m,2h),1.83-1.65(m,2h),1.63-1.31(m,6h)
[0252]
实施例63：9-羟基-3-(2-(4-(8-甲氧基-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)乙基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备
[0253][0254]
步骤1：8-甲氧基-11-(哌啶-4-亚基)-6,11-二氢-5h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶的制备
[0255]
将4-(8-甲氧基-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-羧酸乙酯(150mg，0.396mmol)溶解在1ml浓盐酸溶液中，然后将所得物回流12小时。蒸发盐酸溶液，然后加入水。使用氢氧化铵将ph调节至8，然后用二氯甲烷进行萃取。将收集的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，获得标题化合物(110g，产率90％)。
[0256]
步骤2：9-羟基-3-(2-(4-(8-甲氧基-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)乙基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备
[0257]
将实施例63步骤1获得的化合物(100mg，0.326mmol)溶解于2ml的n,n-二甲基甲酰胺中，然后依次加入碳酸钠(103.77mg，0.979mmol)、碘化钾(54.18mg，0.326mmol)和实施例10步骤1获得的化合物(79.21mg，0.326mmol)，并将所得物加热至80℃。反应完成后，用盐水和乙酸乙酯萃取两次。将收集的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，获得标题化合物(140mg，产率84％)。lcms[m h]513.2
[0258]
通过上述合成路线和与这些合成路线相似的路线合成下表1所示的实施例化合物。
[0259]
[表1]
[0260]
[0261]
[0262]
[0263]
[0264]
[0265]
[0266]
[0267]
[0268]
[0269]
[0270]
[0271]
[0272]
[0273]
[0274]
[0275][0276]
实验例：对血清素2a受体的抑制活性的测定
[0277]
测定在实施例中合成的化合物对血清素2a(5-ht
2a
)受体的抑制活性(体外)，其结果示于下表2。
[0278]
[表2]
[0279]
实施例编号ic
50
(nm)22329141014124713119141881530181.3190.19202.08212.1221.3248.1252.3264.05271.19300.156030.8
[0280]
如表2所示，可以确认实施例化合物对血清素2a受体的抑制活性。因此，根据本发明的化合物可以有效地用于预防或治疗与血清素活化相关的疾病，例如代谢性疾病如肥胖、脂肪肝和脂肪性肝炎。