一种2-溴-5-氰基苯甲醛的制备方法与流程

1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2-溴-5-氰基苯甲醛的制备方法。


背景技术：

2.肝脏果糖-1,6-双磷酸酶(fbpase)是肝脏中的关键酶糖异生途径。n-芳基磺酰基-4-芳氨基吲哚-2-甲酰胺衍生物已公开为fbpase抑制剂，具有治疗糖尿病的作用。而2-溴-5-氰基苯甲醛作为合成治疗糖尿病的关键中间体，被广泛关注。此外2-溴-5-氰基苯甲醛还作为合成抗癌药和抗病毒药的关键中间体，在市场应用较为普遍。
3.目前专利wo2018/156554和us2002/143024分别公开了一种2-溴-5-氰基苯甲醛的合成方法，但是这些方法普遍存在反应时间较长、收率较低、物料成本较高、后处理和纯化较为复杂的问题。


技术实现要素：

4.针对上述问题，本发明提出了一种2-溴-5-氰基苯甲醛的制备方法，本发明反应周期较短，合成成本较低，后处理操作和纯化方法简单，收率较高。本发明保证了市场2-溴-5-氰基苯甲醛供应需求，也为其工艺化生产提供了思路和方向。
5.本发明所述的一种2-溴-5-氰基苯甲醛的合成方法，其反应路线为：
[0006][0007]
其具体步骤为：
[0008]
(1)3-(溴甲基)-4-溴苯腈的合成
[0009]
在ar保护下，向反应瓶中加入ccl4、4-溴-3-甲基苯甲腈，搅拌溶解；再依次加入过氧化苯甲酰、n-溴代琥珀酰亚胺，回流反应1-1.5h，自然降至25℃；抽滤，滤液浓缩蒸干得固体粗品i；用乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂重结晶固体粗品i，得类白色固体3-(溴甲基)-4-溴苯腈；
[0010]
(2)4-溴-3-羟甲基苯腈的合成
[0011]
在ar保护下，向反应瓶中加入thf，再加入3-(溴甲基)-4-溴苯腈，搅拌溶解；再依次加入水、碳酸钙，回流反应6-6.5h，自然冷却至25℃；抽滤，滤饼用thf淋洗，滤液浓缩蒸干，得4-溴-3-羟甲基苯腈；
[0012]
(3)2-溴-5-氰基苯甲醛的合成
[0013]
在ar保护下，向反应瓶中依次加入二氯甲烷、4-溴-3-羟甲基苯腈，搅拌溶解；随后加入二氧化锰；室温反应5-5.5h，经硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液经减压浓缩，得2-溴-5-氰基苯甲醛。
[0014]
以摩尔比计，4-溴-3-甲基苯甲腈：n-溴代琥珀酰亚胺＝1：1-1.2。
[0015]
以摩尔比计，3-(溴甲基)-4-溴苯腈：碳酸钙＝1：1-5。
[0016]
以摩尔比计，4-溴-3-羟甲基苯腈：二氧化锰＝1：3-7。
[0017]
与现有技术相比，本发明采用了全新的合成路线，反应周期较短，合成成本较低，后处理操作和纯化方法简单，收率较高。本发明保证了市场2-溴-5-氰基苯甲醛供应需求，也为其工艺化生产提供了思路和方向。
附图说明
[0018]
图1为目标产物2-溴-5-氰基苯甲醛核磁谱图。
具体实施方式
[0019]
实施例1
[0020]
在ar保护下，向反应瓶中依次加入500mlccl4、4-溴-3-甲基苯甲腈(125g，0.64mol)，搅拌溶解；在依次加入bpo(15.5g，0.063mol)、nbs(113.9g，0.64mol)，开始加热回流反应；反应1.5h后，经检测反应完毕，停止加热，自然降至25℃；抽滤，滤液浓缩蒸干得固体粗品i；用乙酸乙酯：正庚烷＝1：5混合溶剂重结晶固体粗品i，得纯品147.5g类白色固体3-(溴甲基)-4-溴苯腈，收率：85％。
[0021]
在ar保护下，向反应瓶中加入500mlthf，再加入3-(溴甲基)-4-溴苯腈(100g，0.36mol)，搅拌溶解；再依次加入218ml水、碳酸钙(36.37g，0.36mol)，开始加热回流；6h后经检测原料残留基本不变，停止反应，自然冷却至25℃；抽滤，滤饼用100mlthf淋洗，滤液浓缩蒸干，得纯品白色固体4-溴-3-羟甲基苯腈60g，收率：78％。
[0022]
在ar保护下，向反应瓶中依次加入1000ml二氯甲烷、4-溴-3-羟甲基苯腈(100g，0.47mol)，搅拌溶解；随后加入二氧化锰(122.6g，1.41mol)；室温反应5.5h，经检测反应完毕；经硅藻土过滤，滤饼用250ml二氯甲烷淋洗，滤液经减压浓缩，得85.5g浅黄色固体纯品2-溴-5-氰基苯甲醛，收率：86.4％。
[0023]
实施例2
[0024]
在ar保护下，向反应瓶中依次加入500mlccl4、4-溴-3-甲基苯甲腈(125g,0.64mol)，搅拌溶解；在依次加入bpo(15.5g，0.063mol)、nbs(135g，0.75mol)，开始加热回流反应；反应1h后，经检测反应完毕，停止加热，自然降至25℃；抽滤，滤液浓缩蒸干得固体粗品i；用乙酸乙酯：正庚烷＝1：5混合溶剂重结晶固体粗品i，得纯品140.6g类白色固体3-(溴甲基)-4-溴苯腈，收率：80.2％。
[0025]
在ar保护下，向反应瓶中加入500mlthf，再加入3-(溴甲基)-4-溴苯腈(100g，0.36mol)，搅拌溶解；再依次加入900ml水、碳酸钙(180g，1.80mol)，开始加热回流；6.5h后经检测原料反应完毕，停止反应，自然冷却至25℃；抽滤，滤饼用100ml thf淋洗，滤液浓缩蒸干，得纯品白色固体4-溴-3-羟甲基苯腈72g，收率：93.4％。
[0026]
在ar保护下，向反应瓶中依次加入1000ml二氯甲烷、4-溴-3-羟甲基苯腈(100g，0.47mol)，搅拌溶解；随后加入二氧化锰(286g，3.29mol)；室温反应5h，经检测反应完毕；经硅藻土过滤，滤饼用250ml二氯甲烷淋洗，滤液经减压浓缩，得95g浅黄色固体纯品2-溴-5-氰基苯甲醛，收率：96％。
[0027]
实施例3
[0028]
在ar保护下，向反应瓶中依次加入500mlccl4、4-溴-3-甲基苯甲腈(125g，0.64mol)，搅拌溶解；在依次加入bpo(15.5g，0.063mol)、nbs(124.6g，0.70mol)，开始加热
回流反应；反应1h后，经检测反应完毕，停止加热，自然降至25℃；抽滤，滤液浓缩蒸干得固体粗品i；用乙酸乙酯：正庚烷＝1：5混合溶剂重结晶固体粗品i，得纯品144.8g类白色固体3-(溴甲基)-4-溴苯腈，收率：82.3％。
[0029]
在ar保护下，向反应瓶中加入500mlthf，再加入3-(溴甲基)-4-溴苯腈(100g，0.36mol)，搅拌溶解；再依次加入900ml水、碳酸钙(90g，0.9mol)，开始加热回流；6.h后经检测原料反应完毕，停止反应，自然冷却至25℃；抽滤，滤饼用100mlthf淋洗，滤液浓缩蒸干，得纯品白色固体4-溴-3-羟甲基苯腈65.3g，收率：85.6％。
[0030]
在ar保护下，向反应瓶中依次加入1000ml二氯甲烷、4-溴-3-羟甲基苯腈(100g，0.47mol)，搅拌溶解；随后加入二氧化锰(204.3g，2.35mol)；室温反应5.5h，经检测反应完毕；经硅藻土过滤，滤饼用250ml二氯甲烷淋洗，滤液经减压浓缩，得90.8g浅黄色固体纯品2-溴-5-氰基苯甲醛，收率：92％。