p55γ基因和/或蛋白作为靶点在维持心脏铁稳态及治疗相关病症中的应用

本发明属于生物医药，具体涉及p55γ基因和/或蛋白作为靶点在维持心脏铁稳态及治疗相关病症中的应用。

背景技术：

1、铁稳态的正常维持对于心功能具有重要意义。铁死亡是一种铁依赖的磷脂过氧化引起的程序性细胞死亡形式。研究表明铁代谢、谷胱甘肽代谢和脂质代谢在铁死亡中具有关键作用。铁代谢包括铁的吸收、排出、储存和利用。铁调节蛋白家族(irps)通过与铁反应元件(ires)结合，诱导转铁蛋白受体(tfr)表达上调，铁蛋白和铁转运蛋白(fpn)表达下调，从而保证细胞铁稳态的维持。多种心血管疾病伴随着铁稳态的失衡，包括动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤、心律失常和糖尿病心肌病等。虽然心肌损伤时，心脏中会有过量的铁离子累积，铁稳态破坏和铁稳态相关蛋白异常表达，但其中涉及的铁代谢和调节机制仍不清楚。因此，深入了解心脏中铁代谢和铁死亡的调控机制对于疾病的治疗意义重大。

2、缺血性心脏病是心血管疾病死亡的首要原因。早期和及时的血运重建术是缺血性心脏病的常用治疗方法，但可能会引起额外的心肌损伤-缺血/再灌注(i/r)损伤，从而导致相当一部分患者死亡。i/r损伤的分子机制包括冠状动脉微血管损伤和心肌细胞死亡。尽管对i/r损伤的分子机制开展了广泛的研究，但目前没有被批准的药理干预措施来治疗i/r损伤。程序性细胞死亡，包括坏死、凋亡、自噬、坏死性凋亡、焦亡和铁死亡，已被认为是心肌i/r损伤发生和进展的重要机制。然而，调控i/r损伤期间各种细胞死亡的分子机制尚不完全清楚。

3、p55γ作为磷脂酰肌醇3激酶(pi3k)的调控亚基，由pik3r3基因编码。既往研究表明，p55γ通过调控细胞增殖、细胞周期、细胞存活等方式影响肿瘤的发生发展。与其在肿瘤中的功能相反，p55γ抑制血管平滑肌细胞增殖，从而抑制球囊损伤诱导的动脉新内膜形成。这些发现提示p55γ的病理生理功能是细胞类型特异性的，但其对i/r诱导的心肌铁死亡以及维持心脏铁稳态和相关病症的作用并未见相关报道。

技术实现思路

1、本发明提供了p55γ基因和/或蛋白作为靶点在维持心脏铁稳态及治疗相关病症中的应用，p55γ基因过表达可有效维持心脏的铁稳态，对抗心肌i/r损伤，靶向p55γ有望成为治疗铁稳态失衡相关心血管疾病的新策略。

2、本发明提供了以下技术方案：

3、本发明提供了p55γ基因和/或蛋白作为靶点在制备维持心脏铁稳态及治疗相关病症药物中的应用。

4、优选的，促进p55γ蛋白活性或促进p55γ基因表达可维持心脏铁稳态及治疗相关病症。

5、优选的，通过转染过表达p55γ腺病毒可维持心脏铁稳态及治疗相关病症。

6、优选的，p55γ过表达通过irp2转录后系统导致tfr1下调，进而达到维持心脏铁稳态及治疗相关病症的作用。

7、优选的，通过与trim28结合，p55γ增加了irp2的泛素化和随后的降解，从而有助于下调tfr1的表达，最终抑制了铁死亡，达到了维持心脏铁稳态及治疗相关病症的效果。

8、本发明还提供了p55γ蛋白在制备维持心脏铁稳态及治疗相关病症药物中的应用，所述p55γ蛋白可抑制心肌细胞铁死亡。

9、本发明还提供了p55γ基因和/或蛋白作为靶点在筛选用于维持心脏铁稳态及治疗相关病症药物中的应用，当所述药物促进p55γ基因表达和/或促进p55γ蛋白活性，所述药物能维持心脏铁稳态及相关病症。

10、优选的，所述药物包括哌克昔林。

11、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

12、(1)本发明首次提出p55γ基因过表达可以改善i/r损伤诱导的心脏铁死亡，保护心功能；还提出了p55γ过表达通过下调irp2进而导致tfr1下调，从而维持心脏的铁稳态，对抗心肌i/r损伤。本发明将p55γ通过与trim28结合，增加了irp2的泛素化和随后的降解，从而下调tfr1的表达，最终抑制铁死亡。这些提出表明p55γ对于维持心脏铁稳态的重要性，以及是i/r损伤期间心肌细胞铁死亡的一种新的抑制因子，靶向p55γ有望成为治疗铁稳态失衡相关心血管疾病的新策略。

13、(2)本发明还提出p55γ是心肌细胞铁死亡的一种新的抑制因子，实施p55γ蛋白可抑制心肌细胞铁死亡，进而达到维持心脏铁稳态及治疗相关病症的效果。

技术特征：

1.p55γ基因和/或蛋白作为靶点在制备维持心脏铁稳态及治疗相关病症药物中的应用。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，促进p55γ蛋白活性或促进p55γ基因表达可维持心脏铁稳态及治疗相关病症。

3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，通过转染过表达p55γ腺病毒可维持心脏铁稳态及治疗相关病症。

4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，p55γ过表达通过irp2转录后系统导致tfr1下调，进而达到维持心脏铁稳态及治疗相关病症的作用。

5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，通过与trim28结合，p55γ增加了irp2的泛素化和随后的降解，从而有助于下调tfr1的表达，最终抑制了铁死亡，达到了维持心脏铁稳态及治疗相关病症的效果。

6.p55γ蛋白在制备维持心脏铁稳态及治疗相关病症药物中的应用，其特征在于，所述p55γ蛋白可抑制心肌细胞铁死亡。

7.p55γ基因和/或蛋白作为靶点在筛选用于维持心脏铁稳态及治疗相关病症药物中的应用，其特征在于，当所述药物促进p55γ基因表达和/或促进p55γ蛋白活性，所述药物能维持心脏铁稳态及治疗相关病症。

8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物包括哌克昔林。

技术总结本发明提供了p55γ基因和/或蛋白作为靶点在维持心脏铁稳态及治疗相关病症中的应用，属于生物医药技术领域。本发明利用p55γ转基因以及体内体外的缺血/再灌注损伤模型，提出p55γ基因过表达可以改善I/R损伤诱导的心脏铁死亡，保护心功能。并且发现p55γ过表达通过下调IRP2进而导致Tfr1下调，从而维持心脏的铁稳态，对抗心肌I/R损伤。由此表明p55γ作为I/R损伤诱导的心肌细胞死亡的关键调节因子的潜力，为维持心脏铁稳态及相关病症新治疗途径的开发提供新的靶点。技术研发人员：曹春梅,朱坤,刘阳丽,戴日蕾受保护的技术使用者：首都医科大学附属北京友谊医院技术研发日：技术公布日：2024/6/11