树枝状体缀合物及其使用方法与流程

背景技术：

1、纳米技术领域的进步导致了具有广泛应用的多种新材料和装置的创建。纳米技术体现在各种各样的材料和颗粒中，如富勒烯和树枝状体。然而，由于纳米粒子与生物系统的相互作用，纳米粒子在体内的应用受到了从循环中快速清除的挑战。纳米粒子开发的替代策略可以允许纳米粒子的有利特性在临床应用、诊断以及生物医学研究的背景下得到更有效地利用。

技术实现思路

1、在一些方面，本公开提供了治疗性和/或诊断性化合物，该治疗性和/或诊断性化合物包含通过末端醚或酰胺键与试剂缀合的树枝状体。在一些实施方案中，树枝状体包含任选地被试剂取代的末端羟基。在一些实施方案中，试剂为治疗剂或显像剂。

2、在一些方面，本公开提供了式(i)的树枝状体缀合物：

3、

4、其中：d为树枝状体；x为o或nh；y1为任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、或共价键；y2选自仲酰胺、叔酰胺、磺酰胺、仲氨基甲酸酯、叔氨基甲酸酯、碳酸酯、脲、甲醇、二硫化物、腙、酰肼、醚、羰基，以及它们的组合；z为治疗剂或显像剂；l为连接基；m为16至4096的整数(包括端值在内)；并且n为1至100的整数(包括端值在内)。在一些实施方案中，m与(m+n)的比率为至少0.5。在一些实施方案中，m与(m+n)的比率为约0.50至约0.99。

5、在一些方面，本公开提供了式(ii)的树枝状体缀合物：

6、

7、其中：d为树枝状体；x的每个实例独立地为o或nh；y1的每个实例独立地为任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、或共价键；y2的每个实例独立地选自仲酰胺、叔酰胺、磺酰胺、仲氨基甲酸酯、叔氨基甲酸酯、碳酸酯、脲、甲醇、二硫化物、腙、酰肼、醚、羰基，以及它们的组合；z1和z2独立地为治疗剂、靶向剂、或显像剂，前提条件是z1和z2是不同的；l1和l2独立地为连接基；m为16至4096的整数(包括端值在内)；并且n的每个实例独立地为1至100的整数(包括端值在内)。

8、在一些实施方案中，本公开的治疗性化合物或树枝状体缀合物的树枝状体选自聚(酰氨基胺)(pamam)聚合物、聚丙胺(popam)聚合物、聚乙烯亚胺聚合物、聚赖氨酸聚合物、聚酯聚合物、蝶烯(iptycene)聚合物、脂族聚(醚)聚合物、芳族聚醚聚合物、2,2-双(羟甲基)丙酸(双-mpa)聚合物，以及它们的组合。

9、在一些实施方案中，治疗性化合物或树枝状体缀合物的连接基包含聚合物。在一些实施方案中，聚合物为聚合物多元醇、多肽、或未取代的烷基链。在一些实施方案中，聚合物为选自聚乙二醇(peg)、聚丙二醇，以及聚乙烯醇的聚合物多元醇。在一些实施方案中，聚合物为包含至少2个且多至25个氨基酸的多肽。在一些实施方案中，聚合物为未取代的c2-30烷基链。在一些实施方案中，连接基包含至少一个选自1,2,3-三唑基、4,5-二氢-1,2,3-三唑基、异噁唑基、4,5-二氢异噁唑基，以及1,4-二氢哒嗪基(1,4-dihydropyridazyl)的部分。在一些实施方案中，连接基包含聚合物以及至少一个部分。在一些实施方案中，连接基在生理条件下是不可水解的。

10、在一些实施方案中，治疗性化合物或树枝状体缀合物的治疗剂选自血管紧张素ii受体阻断剂、法尼醇x受体激动剂、死亡受体5激动剂、钠葡萄糖协同转运蛋白2型抑制剂、溶血磷脂酸1受体拮抗剂、内皮素-a受体拮抗剂、pparδ激动剂、at1受体拮抗剂、ccr5/ccr2拮抗剂、抗纤维化剂、抗炎剂、抗氧化剂、sting激动剂、csf1r抑制剂、axl抑制剂、c-met抑制剂、parp抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、mek抑制剂、i类p21活化激酶(pak1)抑制剂、谷氨酰胺酶抑制剂、tie ii拮抗剂、cxcr2抑制剂、cd73抑制剂、精氨酸酶抑制剂、pi3k抑制剂、tlr4激动剂、tlr7激动剂、shp2抑制剂、化学治疗剂、sting拮抗剂，以及jak1抑制剂。

11、在一些实施方案中，治疗性化合物或树枝状体缀合物的治疗剂为mek抑制剂。在一些实施方案中，mek抑制剂选自曲美替尼、考比替尼、贝美替尼、司美替尼、pd325901、pd035901、pd032901，以及tak-733。在一些实施方案中，治疗性化合物或树枝状体缀合物的治疗剂为受体酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方案中，受体酪氨酸激酶抑制剂选自舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、凡德他尼、阿西替尼、西地尼布、瓦他拉尼、达沙替尼、比美替尼(r428)、度博替尼(tp-0903)、尼达尼布、卡博替尼，以及莫特塞尼。在一些实施方案中，治疗性化合物或树枝状体缀合物的治疗剂为pak1抑制剂。在一些实施方案中，pak1抑制剂为frax-1036(6-[2-氯-4-(6-甲基-2-吡嗪基)苯基]-8-乙基-2-[[2-(1-甲基-4-哌啶基)乙基]氨基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮)。

12、在一些实施方案中，治疗性化合物或树枝状体缀合物的显像剂选自染料、荧光染料、近红外染料、单光子发射计算机断层扫描(spect)显像剂、正电子发射断层扫描(pet)显像剂、磁共振成像(mri)造影剂，以及放射性核素。

13、在一些实施方案中，本公开的治疗性化合物或树枝状体缀合物包含至少一种与树枝状体缀合的靶向剂。在一些实施方案中，靶向剂为三触角型-n-乙酰半乳糖胺(galnac)。

14、在一些方面，本公开提供了一种组合物，该组合物包含载体以及式(i-a)的官能化树枝状体：

15、

16、其中：d为选自聚(酰氨基胺)(pamam)聚合物、聚丙胺(popam)聚合物、聚乙烯亚胺聚合物、聚赖氨酸聚合物、聚酯聚合物、蝶烯聚合物、脂族聚(醚)聚合物、芳族聚醚聚合物、2,2-双(羟甲基)丙酸(双-mpa)聚合物，以及它们的组合的树枝状体；x为nh；y1为任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、或共价键；m为16至4096的整数(包括端值在内)；并且n为1至100的整数(包括端值在内)，其中组合物中的官能化树枝状体的多分散度值小于或等于1.10。

17、在一些方面，本公开提供了合成式(i-a)的官能化树枝状体的方法：

18、

19、其中：

20、d为选自聚(酰氨基胺)(pamam)聚合物、聚丙胺(popam)聚合物、聚乙烯亚胺聚合物、聚赖氨酸聚合物、聚酯聚合物、蝶烯聚合物、脂族聚(醚)聚合物、芳族聚醚聚合物、2,2-双(羟甲基)丙酸(双-mpa)聚合物，以及它们的组合的树枝状体；x为nh；y1为任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、或共价键；m为16至4096的整数(包括端值在内)；并且n为1至100的整数(包括端值在内)；该方法包括：使下式(ii-a)的树枝状体与一种或多种胺在合适的条件下反应：

21、

22、以形成式(i-a)的官能化树枝状体；

23、其中：d为选自聚(酰氨基胺)(pamam)聚合物、聚丙胺(popam)聚合物、聚乙烯亚胺聚合物、聚赖氨酸聚合物、聚酯聚合物、蝶烯聚合物、脂族聚(醚)聚合物、芳族聚醚聚合物、2,2-双(羟甲基)丙酸(双-mpa)聚合物，以及它们的组合的树枝状体；t为16至4096的整数(包括端值在内)；其中每种胺为式h2nr1，其中r1为任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、或共价键。在一些实施方案中，提供了本文所述的官能化树枝状体、或其盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、多晶型物、互变异构体、同位素富集形式(例如，同位素标记的衍生物)。

24、在一些实施方案中，n为大约3或10(例如3或10)。在一些实施方案中，m为从64减去n的值。在一些实施方案中，n为3且m为61。在一些实施方案中，n为10且m为54。在一些实施方案中，m为大约61或54(例如61或54)。

25、在一些实施方案中，式(ii-a)的树枝状体为下式：

26、

27、在一些实施方案中，式(i-a)的官能化树枝状体为下式：

28、

29、

30、在另一方面，本公开提供了由本文所述的方法合成的式(i-a)的官能化树枝状体。在一些方面，提供了下式的式(ii-a)的树枝状体：

31、

32、在一些方面，本公开提供了治疗性化合物的组合物，该组合物包含通过末端醚或酰胺键与治疗剂缀合的树枝状体。在一些实施方案中，树枝状体包含任选地被治疗剂取代的高密度的末端羟基。在一些实施方案中，包含与治疗剂缀合的树枝状体的治疗性化合物为10-20质量％的治疗剂。在一些实施方案中，末端醚或酰胺键通过连接基与治疗剂缀合。

33、在一些实施方案中，治疗性化合物为约10质量％至约15质量％的治疗剂。在一些实施方案中，治疗性化合物为约15质量％至约20质量％的治疗剂。在一些实施方案中，树枝状体上至少50％的末端位点包含末端羟基。在一些实施方案中，树枝状体上至少50％且多至99％(例如，50-95％、50-90％、50-80％、50-70％、50-60％、60-80％、70-90％)的末端位点包含末端羟基。

34、在一些实施方案中，治疗剂的水溶性相对于在不存在树枝状体的情况下包含治疗剂的未缀合化合物而言有所增加。在一些实施方案中，水溶性相对于未缀合的化合物而言增加至少10％。在一些实施方案中，水溶性相对于未缀合的化合物而言增加约10％至约100％。在一些实施方案中，水溶性相对于未缀合的化合物而言增加至少约两倍。在一些实施方案中，水溶性相对于未缀合的化合物而言增加约两倍至约十倍。在一些实施方案中，水溶性是生理条件下的溶解度。在一些实施方案中，水溶性是在ph为约7.0至约8.0的水中的溶解度。在一些实施方案中，治疗剂以生理条件下未缀合的化合物不溶解的浓度存在。

35、在一些方面，本公开提供了在对其有需要的受试者中治疗或成像脑部或中枢神经系统的疾病或障碍的方法，该方法包括：向受试者给药有效地治疗或成像受试者的脑部或中枢神经系统的疾病或障碍的量的包含本文所述的树枝状体缀合物的组合物。

36、在一些实施方案中，树枝状体缀合物被受试者的脑部或中枢神经系统中的活化小胶质细胞和/或活化巨噬细胞选择性地吸收。在一些实施方案中，活化巨噬细胞是中枢神经系统的驻留型巨噬细胞。在一些实施方案中，树枝状体缀合物穿过受试者的血脑屏障。在一些实施方案中，疾病或障碍是脑部或中枢神经系统的肿瘤。在一些实施方案中，肿瘤是与神经纤维瘤病相关联的良性或恶性肿瘤。在一些实施方案中，疾病或障碍是神经纤维瘤病(例如1型神经纤维瘤病(nf1))。因此，在一些实施方案中，受试者患有或怀疑患有神经纤维瘤病(例如nf1)。在一些实施方案中，树枝状体缀合物被受试者中的肿瘤的肿瘤相关巨噬细胞选择性地吸收。在一些实施方案中，肿瘤是脑癌或中枢神经系统癌症。在一些实施方案中，肿瘤是选自瘤形成和增生的脑癌。在一些实施方案中，肿瘤是选自神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤、神经节瘤以及神经鞘瘤的中枢神经系统癌症。在一些实施方案中，树枝状体缀合物不与靶向部分缀合。在一些实施方案中，将组合物全身、经静脉内、或经口服给药于受试者。在一些实施方案中，树枝状体缀合物包含治疗剂，并且该组合物的治疗指数相对于在不存在树枝状体的情况下包含治疗剂的组合物而言有所增加。在一些实施方案中，治疗剂为mek抑制剂(例如，曲美替尼、考比替尼、贝美替尼、司美替尼、pd325901、pd035901、pd032901、或tak-733)。在一些实施方案中，治疗剂为受体酪氨酸激酶抑制剂(例如，舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、凡德他尼、阿西替尼、西地尼布、瓦他拉尼、达沙替尼、比美替尼(r428)、度博替尼(tp-0903)、尼达尼布、卡博替尼、或莫特塞尼)。在一些实施方案中，治疗剂为pak1抑制剂(例如，frax-1036(6-[2-氯-4-(6-甲基-2-吡嗪基)苯基]-8-乙基-2-[[2-(1-甲基-4-哌啶基)乙基]氨基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮))。

37、在一些方面，本公开提供了在对其有需要的受试者中治疗或成像眼部疾病或障碍的方法，该方法包括：向受试者给药有效地治疗或成像受试者的眼部疾病或障碍的量的包含本文所述的树枝状体缀合物的组合物。

38、在一些实施方案中，树枝状体缀合物被受试者的眼部中的活化小胶质细胞和/或活化巨噬细胞选择性地吸收。在一些实施方案中，树枝状体缀合物穿过受试者的血-视网膜屏障。在一些实施方案中，树枝状体缀合物不与靶向部分缀合。在一些实施方案中，将组合物全身、经静脉内、或经口服给药于受试者。在一些实施方案中，树枝状体缀合物包含治疗剂，并且该组合物的治疗指数相对于在不存在树枝状体的情况下包含治疗剂的组合物而言有所增加。

39、在一些方面，本公开提供了在对其有需要的受试者中治疗或成像增殖性疾病的方法，该方法包括：向受试者给药有效地治疗或成像受试者的增殖性疾病的量的包含本文所述的树枝状体缀合物的组合物。

40、在一些实施方案中，增殖性疾病为神经纤维瘤病。在一些实施方案中，增殖性疾病选自1型神经纤维瘤病(nf1)、2型神经纤维瘤病(nf2)，以及神经鞘瘤病。在一些实施方案中，增殖性疾病为nf1。在一些实施方案中，树枝状体缀合物不与靶向部分缀合。在一些实施方案中，将组合物全身、经静脉内、或经口服给药于受试者。在一些实施方案中，树枝状体缀合物包含治疗剂，并且该组合物的治疗指数相对于在不存在树枝状体的情况下包含治疗剂的组合物而言有所增加。在一些实施方案中，治疗剂为mek抑制剂(例如，曲美替尼、考比替尼、贝美替尼、司美替尼、pd325901、pd035901、pd032901、或tak-733)。在一些实施方案中，治疗剂为受体酪氨酸激酶抑制剂(例如，舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、凡德他尼、阿西替尼、西地尼布、瓦他拉尼、达沙替尼、比美替尼(r428)、度博替尼(tp-0903)、尼达尼布、卡博替尼、或莫特塞尼)。在一些实施方案中，治疗剂为pak1抑制剂(例如，frax-1036(6-[2-氯-4-(6-甲基-2-吡嗪基)苯基]-8-乙基-2-[[2-(1-甲基-4-哌啶基)乙基]氨基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮))。

41、本公开的特定实施方案的细节在如下所述的具体实施方式中进行了阐述。根据实施例、附图和权利要求书，本公开的其它特征、目的和优点将是显而易见的。