一种西维来司他钠冻干制剂及其制备方法与流程

本发明属于药物化学的，具体涉及一种西维来司他钠冻干制剂及其制备方法。

背景技术：

1、急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征，由多种原因引发，临床表现为呼吸困难、顽固性低氧血症，发病时死亡率高达26～44％，严重威胁患者生命健康，引起人们广泛重视。

2、西维来司他钠，是用于治疗伴有全身性炎症反应综合征的急性肺损伤(ali)和急性呼吸窘迫综合征(ards)药物，化学名称为n-{2-[4-(2,2-二甲基丙酰氧基)苯磺酰氨基]苯甲酰基}氨基乙酸钠盐四水合物，最早由日本小野制药株式会社于2002年在日本研制上市，2020年在国内获批上市，给广大患者带来福音。

3、尽管西维来司他钠可显著降低支气管肺泡灌洗液中促炎细胞因子的水平，但是其水溶性较差，且在水中的稳定性不好，ph下降到6.0以下时，容易水解产生杂质，且对光照敏感，需在遮光、密闭条件下保存。

4、现有技术已经对西维来司他钠注射剂开展了多方面的研究，cn116115589a公开一种吸入用西维来司他钠的药物组合物，含有西维来司他钠和两亲性材料二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇；cn104107172a公开一种西维来司他钠注射用冻干粉，辅料中含有由磷酸二氢钠和氢氧化钠组成的ph调节剂以及赋形剂甘露醇；cn1263736c公开的注射用西维来司他钠冻干制剂，含有选自磷酸三钠及其水合物、氢氧化钠或氢氧化钾的ph调节剂，虽然上述研究可以满足西维来司他钠在制备和贮存中的稳定性，但实际生产中因制备方法严苛导致生产周期长且生产成本高。

5、因此，开发一种能够工艺简单、药物稳定性高的西维来司他钠制剂来满足临床用药需求仍然是亟待解决的问题。

技术实现思路

1、鉴于现有技术的不足，发明人在对西维来司他钠制剂存在的缺点进行研究和不断的改进过程中，发现，当将西维来司他钠与月桂酸蔗糖酯制备而成复合物后再与抗氧剂、ph调节剂和冻干保护剂制备成注射用冻干制剂后，可有效解决现有技术问题。

2、本发明的目的之一是本发明提供了一种西维来司他钠冻干制剂，能克服西维来司他钠溶解度低、稳定性差的问题。

3、本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

4、一种西维来司他钠冻干制剂，其特征在于，所述冻干制剂组方包含：西维来司他钠、月桂酸蔗糖酯、抗氧剂、ph调节剂和冻干保护剂，所述西维来司他钠为西维来司他钠复合物，复合物由西维来司他钠、月桂酸蔗糖酯制备而成。

5、在一些优选的技术方案中，在西维来司他钠复合物制备过程中，以重量份计，西维来司他：聚甘油脂肪酸酯＝1:10～15。

6、在一些优选的技术方案中，西维来司他钠冻干制剂组方包含：西维来司他钠1份、聚甘油脂肪酸酯10～15分、抗氧剂2～6份、ph调节剂和冻干保护剂。

7、本发明技术方案中：所述的抗氧剂选自乙二胺四乙酸或其衍生物、甲磺酸去铁胺、盐酸半胱氨酸、亚硫酸盐类中的一种或多种。

8、优选的，所述调节剂选自磷酸盐缓冲溶液或氢氧化钠的一种。

9、优选的，所述ph调节范围为6.5～7.5。

10、所述冻干保护剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇、明胶中的一种或多种。

11、进一步的，本发明还提供了所述西维来司他钠冻干制剂的制备方法，包括：

12、(1)将西维来司他钠和月桂酸蔗糖酯调节ph至7.5～8.0搅拌溶于有机溶剂，低温旋转蒸发除去有机溶剂，形成西维来司他钠复合物，复溶于有机溶剂，得有机相；

13、(2)将抗氧剂、冻干保护剂溶于水中，用ph调节剂调节ph调节范围为7.0～7.5，得到水相；

14、(3)混合有机相和水相，先高压乳化循环，再中速搅拌，得乳化液；

15、(4)旋转蒸发除去有机溶剂后加水过滤除菌，分装，冻干，即得。

16、优选的，步骤(1)、步骤(2)中所述有机溶剂为甲醇或二氯甲烷。

17、在较优的实施例中，步骤(3)中的高速匀浆机的转速为18000rpm，高速剪切时间为10～15min。

18、进一步的，步骤(4)中的冻干过程如下：

19、预冻阶段温度范围为-35～-45℃，保温6～10h；

20、升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到150mbar～200mbar后，主干燥升高温度至-15～-10℃，用时3～5h，干燥8～12h；

21、再干燥阶段：将再干燥温度升高至5～15℃，用时2～4h，干燥6～8h；

22、极限真空后，温度仍为5～15℃，保温2～3h。

23、在一个实施例中，发明人发现，西维来司他钠冻干粉采用如下制备方法，效果更优：

24、(1)将西维来司他钠和月桂酸蔗糖酯调节ph至7.5～8.0搅拌溶于甲醇，低温旋转蒸发除去有机溶剂，形成西维来司他钠复合物，复溶于甲醇，得有机相；

25、(2)将乙二胺四乙酸、冻干保护剂溶于水中，用ph调节剂调节ph调节范围为7.0～7.5，得到水相；

26、(3)混合有机相和水相，先高压乳化循环，高速匀浆机的转速为18000rpm，高速剪切时间为10～15min，再中速搅拌，得纳米乳混悬剂；

27、(4)旋转蒸发除去有机溶剂后加水过滤除菌，分装，冻干，其中，冻干步骤为：

28、预冻阶段温度范围为-35～-45℃，时间6～10h；升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到150mbar～200mbar后，主干燥温度为-15～-10℃，干燥8～12h；再干燥阶段：将再干燥温度升高至5～15℃，用时2～4h，干燥6～8h；极限真空后，温度仍为5～15℃，保温2～3h。

29、在实施例中，所述的西维来司他钠冻干制剂为西维来司他钠冻干粉。

30、与现有技术相比，本发明的技术效果显著：制备得到的西维来司他钠冻干粉稳定性好，杂质含量低，使用时后可迅速分散，有效地解决了西维来司他钠现有制剂载药量小、难溶于水、稳定性差的问题，极大缓解临床用药需求。

技术特征：

1.一种西维来司他钠冻干制剂，其特征在于，所述冻干制剂包含：西维来司他钠、月桂酸蔗糖酯、抗氧剂、ph调节剂和冻干保护剂，所述西维来司他钠为西维来司他钠复合物，复合物由西维来司他钠、月桂酸蔗糖酯制备而成。

2.根据权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，以重量份计，所述西维来司他钠复合物由西维来司他：聚甘油脂肪酸酯＝1:10～15制备而成。

3.根据权利要求1所述的冻干制剂，所述冻干制剂包含：西维来司他钠1份、聚甘油脂肪酸酯10～15分、抗氧剂2～6份、ph调节剂和冻干保护剂。

4.根据权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，所述的抗氧剂选自乙二胺四乙酸或其衍生物、甲磺酸去铁胺、盐酸半胱氨酸、亚硫酸盐类中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，所述调节剂选自磷酸盐缓冲溶液或氢氧化钠的一种。

6.根据权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，所述ph调节范围为7.0～7.5。

7.根据权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，所述冻干保护剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，所述西维来司他钠冻干制剂的制备方法包括：

9.根据权利要求8所述的冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的高速匀浆机的转速为18000转/分。

10.根据权利要求8所述的冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的冻干过程如下：

技术总结本发明提供了一种西维来司他钠冻干制剂，包含西维来司他钠、月桂酸蔗糖酯、抗氧剂、pH调节剂和冻干保护剂，所述西维来司他钠为西维来司他钠复合物，复合物由西维来司他钠、月桂酸蔗糖酯制备而成，所得冻干制剂经生理盐水复溶性后可迅速分散，粒径均匀，稳定性好，有效地解决了西维来司他钠水溶性小、稳定性差的问题。技术研发人员：刘淑杰,李文秀受保护的技术使用者：牡丹江市第二人民医院技术研发日：技术公布日：2024/6/13