一种多肽类药物的鼻腔给药制剂及其制备方法和应用与流程

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种多肽类药物的鼻腔给药制剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、某些药物经胃肠道给药，在尚未吸收进入血循环之前，在肠粘膜和肝脏被代谢，而使进入血循环的原形药量减少，这一现象称为首过效应。如胰岛素口服经蛋白水解酶作用几乎完全失活，原因是肠壁中的单胺氧化酶可使酪胺失效，又如异丙肾上腺素口服后在肠壁吸收过程中大部分被硫酸结合，口服时其药效很小的原因就在于口服过程中受了代谢。

2、鼻炎是指鼻腔黏膜出现炎症，表现为充血或者水肿，患者经常会出现鼻塞、流清水涕、鼻痒、喉部不适、咳嗽等症状。鼻炎分过敏性鼻炎（常年性变应性鼻炎和季节性变应性鼻炎）、慢性鼻炎、慢性鼻窦炎、感染性鼻炎（急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒和腺病毒引起的感染）。鼻炎发病的临床症状各异，危害极大，当影响鼻腔的生理功能时，会出现呼吸障碍，引发血氧浓度降低，影响其他组织和器官的功能与代谢，而出现头疼、头晕，记忆力下降，胸痛胸闷、精神萎靡等症状，甚至会并发肺气肿，肺心病，哮喘等严重并发症。长期反复发作的鼻炎未得到及时治疗，会出现嗅觉障碍，眼眶内蜂窝组织炎，球后视神经炎，化脓性脑膜炎等多种危重急症。

3、在上述鼻炎炎症的调控过程中，p55pik通路和cxcr4通路在在调节细胞生长、运动、存活、代谢和血管生成过程中起着重要作用，与肺部疾病如慢性梗阻性肺炎、慢性支气管炎和哮喘也有很大的关系。由于深度参与了炎症过程（血管通透性，炎症参与细胞增殖，炎症细胞趋化和浸润），p55pik通路和cxcr4通路的过度活跃与多种炎症和自身免疫性疾病的发生和进展有显著的相关性。研究人员常常针对这些细胞因子通路设计一些多肽的药物，影响炎症的进程。这些多肽类的药物在鼻炎的治疗过程中就会涉及到上述首过效应的影响。

4、鼻腔给药系统（nasal drug delivery system, ndds）是近年来研宄较多的给药系统之一，是指在鼻腔内使用，经鼻黏膜吸收而发挥局部或全身治疗作用的制剂体系。该系统的优点：（1）可避免药物对胃肠道的刺激和胃肠道对药物的降解作用，鼻腔内的代谢酶相对较少，对药物的降解非常微弱；（2）可避免肝脏首过效应，药物经鼻腔吸收后可直接进入体循环，不经门肝系统，大大提高了药物的生物利用度；（3）患者顺应性好，给药方便，适合老人和儿童长期给药；（4）给药后吸收迅速，起效快。人类鼻腔的鼻黏膜极薄，粘膜下存在丰富的毛细血管和淋巴管，药物可迅速吸收，自血管进入体循环。

5、由于水凝胶具有良好的亲水性和较为稳定的网络结构，能够达到有效控释药物的目的，因此将其作为药物载体往往能取得良好的治疗效果：1、通过使用水凝胶基体负载具有良好药物亲和性的微球或分子，能够进一步控制药物的释放；对于在水中半衰期短的药物，还能起到保护作用，进一步提高治疗效果；2、将药物通过较强的相互作用连接到水凝胶的聚合物网络上，在特定条件下使得这些相互作用破坏可以达到定点释放的效果。

6、因给药途径不同而使药物效应产生差别的现象在治疗学上有重要意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于，提供通过粘膜给药途径来改善多肽类药物的生物利用度的技术以及可用的药用制剂，解决现有技术中多肽类制剂药物（p55pik及cxcr4通路抑制剂）存在生物利用度过低，无法在体内达到预期的起效血药浓度，容易降解的问题。本发明提供的多肽类制剂药物（p55pik及cxcr4通路抑制剂）还具有无局部刺激性、使用安全的优点。

2、具体的，本发明提供了一种多肽类药物的鼻腔给药制剂，其含有序列1为cyclo(ala-cys-ser-ala-pro-{dab}-arg-tyr-cys-tyr-gln-lys-pro-pro-tyr-his)(二硫键桥：cys2- cys9)或者序列2为met-pro-tyr-ser-thr-glu-leu-ile-phe-tyr-ile-glu-met-asp-pro的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；

3、所述鼻腔给药制剂为鼻腔喷剂、喷雾剂或滴鼻剂。也即经鼻给药的剂型可以用适当的给药装置如喷雾器（如喷雾泵、气溶胶、雾化器或定量喷雾器）或滴加容器（如点滴器或鼻滴管）将所述组合物吸入、滴于或涂于鼻腔内以附着于鼻粘膜上，由此有效组分通过鼻粘膜吸收。在本发明中，上述多肽类化合物基本上完全溶于所述溶液中。在某些情况下，所述鼻腔给药制剂存在部分悬浮的多肽类化合物。

4、本发明的另一目的在于，提供上述多肽类药物的鼻腔给药制剂的制备方法，该方法包括以下步骤:

5、1）羧甲基-β-环糊精与多肽药的包合

6、向浓度0.5%的羧甲基-β-环糊精溶液10ml中加入10mg多肽类药物，室温（25℃）搅拌过夜即得羧甲基-β-环糊精与多肽药的包合物。

7、2）环糊精改性壳聚糖的制备

8、将一定量的羧甲基-β-环糊精与多肽药的包合物溶解在100ml去离子水中，加入0.48g edc和0.28g nhs活化30min，将0.9g壳聚糖溶解在50ml0.1m稀盐酸中，然后将其滴加到羧甲基-β-环糊精溶液中，在室温下反应8h，将除去小分子的产物冷冻干燥后即可得到环糊精改性的壳聚糖。

9、图2所示为环糊精对壳聚糖的改性过程，通过调整加入的羧甲基-β-环糊精的量即可调整cd-cs的取代度，最终通过调整取代度来调整凝胶化时间，如表1所示。

10、表1.不同取代度的环糊精改性壳聚糖的凝胶化时间

11、 degree of cd substitution 5.2% 8.2% 9.8% gelation time(min) 170±8 195±5 240±12

12、3）水凝胶的制备

13、将环糊精改性壳聚糖、甘油、丙二醇、聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸乙酯、纯化水按照1-6:1-15:1-10:1-7:0.05-0.2:0.05-0.1:45-75的比例混合，直至形成水凝胶。

14、本发明的又一目的在于，提供上述多肽类药物的鼻腔给药制剂的应用，所述鼻腔给药制剂用于治疗p55pik及cxcr4介导的疾病或用于制备治疗p55pik及cxcr4介导的疾病的药物。多肽化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药具有p55pik及cxcr4抑制剂的活性。由此，本发明的多肽类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药可用于治疗p55pik及cxcr4介导的疾病或用于制备治疗p55pik及cxcr4介导的疾病的药物。

15、所述p55pik及cxcr4介导的疾病例如为：（1）呼吸道疾病，如气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性（包括阿司匹林和nsaid诱发的）哮喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性哮喘和持续性哮喘；慢性阻塞性肺病（copd）；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染并发的纤维化；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；鼻炎：急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性变应性鼻炎和季节性变应性鼻炎，包括神经性鼻炎；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒和腺病毒引起的感染。

16、优选的，其中所述p55pik及cxcr4介导的疾病为哮喘、慢性阻塞性肺病（copd）和鼻炎。

17、与现有技术相比，本发明有如下技术效果：

18、1、羧甲基-β-环糊精具有非极性的空腔，对于多肽类药物有着良好的包合作用，将羧甲基-β-环糊精引入到水凝胶中能够延长其对多肽药物的释放时间。

19、2、氢键在壳聚糖水凝胶的制备中主要起到协同促进作用，单独通过氢键形成的壳聚糖水凝胶相对较少，先制得了稀酸和1,2-丙二醇的环糊精改性壳聚糖混合溶液，然后使水挥发，从而促使环糊精改性壳聚糖产生缠结而凝胶化。将这种凝胶多次浸泡在氢氧化钠溶液中以中和凝胶中的酸，再将其用水清洗后即可得到通过环糊精改性壳聚糖间氢键和分子链间缠结而形成的多层水凝胶。