含虫草素的改善睡眠的组合物

本发明涉及改善睡眠的组合物，具体涉及含虫草素的改善睡眠的组合物。

背景技术：

1、失眠，被称为睡眠连续性障碍，是一种常见的睡眠困难经历，指在适合睡眠的环境与条件下，人仍无法得到满意的睡眠时间和睡眠质量，甚至影响其日间社会功能的主观体验。现代生活的节奏明显增快，人们生活的压力也变得复杂和繁重，失眠的患病率也逐年上升，患病人群也越趋于年轻化。伴随失眠的还有焦虑、抑郁等的产生。睡眠质量的下降，导致工作效率降低，身体处于亚健康甚至不健康的状态，情绪暴躁、食欲减低、脱发等一系列临床症状都会出现，长期失眠可能导致心血管疾病、糖尿病等多种疾病的发生。

2、中医对失眠的认识在《黄帝内经》中就早有所描述，把失眠称作“不得卧”“卧不安”等，属于不寐范畴。中医认为失眠的病因主要是阴阳失调、气血失和、五脏功能失调等所致，产生疾病的主要脏腑是心，与肝、脾、脑等也密不可分，并提出很多治疗理念，包括阴阳平衡、营卫协调、气血充盈、五脏安定、脾胃调和、化痰祛瘀等，在治疗失眠中秉承调节阴阳、平衡五脏以达到“阴平阳秘”的治疗原则，进行辨证施治、整体审查，通过治疗人体痰、火、瘀、虚等改善患者失眠，常使用中药、针灸、穴位贴敷、推拿按摩、五音等治疗方法

3、西医认为失眠多与谷氨酸和γ-氨基丁酸等多种脑内神经递质有关，大脑中的神经递质存在于神经元突触之间，在化学信号传递过程中发挥重要作用，针对失眠多采用药物治疗以促进睡眠，包括苯二氮受体激动剂、双食欲素拮抗剂、褪黑素及其受体激动剂、组胺拮抗剂、抗抑郁及抗精神病药等，能够诱导和(或)维持睡眠，对急性失眠有良好的治疗效果，但对慢性失眠的疗效不确切，且存在较多副作用、影响睡眠结构及生理功能等方面的问题。

4、睡眠是由昼夜节律和稳态相互作用调节控制的，睡眠的昼夜节律是由视交叉上核通过视网膜节细胞接受光信号并作用转录激活因子bmal1和clock，进而调控周期基因per1和per2的表达，抑制bmal1-clock结合。其中促清醒神经递质包括食欲素、去甲肾上腺素、组胺等，而促进睡眠神经递质包括γ-氨基丁酸、腺苷等。此外,下丘脑-垂体-肾上腺轴与睡眠的作用是相互的。另外神经胶质细胞通过三磷酸腺苷-细胞因子-ad机制驱动局部网络状态变化,改变其内在膜特性和对神经递质及神经调节剂(如ad、谷氨酸和gaba)的敏感性，从而调控睡眠。而细胞因子il-1β、il-6和tnf-α可通过影响ad、一氧化氮、核因子转录因子、前列腺素d2、gaba、谷氨酸和na,以及生长激素释放激素和促肾上腺皮质激素等激素来调节位于下丘脑、基底前脑和脑干的觉醒调节中心来参与睡眠-觉醒的调控。

5、但目前的镇静催眠药物大部分是着眼于调节神经递质和少量调整昼夜节律来开发的。因此，天然药物作为镇静催眠药物越来越受到关注，植物中含有的化学成分如萜、类黄酮、生物碱、类固醇、皂苷以及内酯、大麻素、肉桂酸盐、亚硝酸根、戊酸盐和环烯醚萜类化合物已被证明可通过调节gaba能系统、5ht能系统、褪黑素神经递质、his神经递质来改善失眠。

6、虫草素为腺苷类似物，为腺苷受体的非特异性激动剂，可通过作用于腺苷受体调节睡眠。韩国发明专利kr1020100120858公开了从冬虫夏草中分离提炼出的虫草素具有减少睡眠/清醒周期，减少睡眠中苏醒次数，从而诱导持续睡眠，增加总睡眠时间的效果。hu等针对大鼠睡眠的研究显示，虫草素可有效降低大鼠的惊醒周期并延长nrem阶段，脑电图结果显示虫草素增加了nrem阶段θ波的功率密度，此外虫草素还可调节与睡眠调节相关的腺苷a1、a2a、a3受体水平，临床上有个案报道称服用虫草素15-30mg在1-2周内可改善失眠症状且无不良反应。申请人在此基础上进一步研究，以提供含虫草素的改善睡眠的组合物以进一步提高疗效。

技术实现思路

1、发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供含虫草素的改善睡眠的组合物。

2、本发明还要解决的技术问题是提供含虫草素的改善睡眠的组合物的制剂。

3、本发明进一步要解决的技术问题是提供上述组合物和制剂的应用。

4、为了解决上述技术问题，本发明公开了如下技术方案：

5、第一方面，本发明公开了一种改善睡眠的组合物。

6、在一些实施例中，所述改善睡眠的组合物包括虫草素、人参皂苷和红景天苷。在一些实施例中，所述虫草素、人参皂苷和红景天苷的质量比为0.5-1.5:0.2-2:1.5-5；在一些实施例中，所述虫草素、人参皂苷和红景天苷的质量比为1:0.2-1:2-4；在一些实施例中，所述虫草素、人参皂苷和红景天苷的质量比为1:0.2-0.8:2.5-3.5。在一些实施例中，所述组合物还包括大豆皂苷、绞股蓝皂、葛根提取物、黄芪提取物和丹参酮ⅱa中的任意一种或多种组合。在一些实施例中，所述大豆皂苷、绞股蓝皂、葛根提取物、黄芪提取物和丹参酮ⅱa中的任意一种或多种组合，与虫草素的质量比为0.01-10:1。在一些实施例中，所述葛根提取物与虫草素的质量比为0.01-0.1:1。

7、在一些实施例中，所述改善睡眠的组合物包括虫草素、人参皂苷和葛根提取物。在一些实施例中，所述虫草素、人参皂苷和葛根提取物的质量比为0.5-1.5:0.01-0.1:0.1-2，在一些实施例中，所述虫草素、人参皂苷和葛根提取物的质量比为1:0.01-0.1:0.5-1.5。在一些实施例中，所述组合物还包括大豆皂苷、绞股蓝皂、红景天苷、黄芪提取物和丹参酮ⅱa中的任意一种或多种组合；所述大豆皂苷、绞股蓝皂、红景天苷、黄芪提取物和丹参酮ⅱa中的任意一种或多种组合，与虫草素的质量比为0.01-10:1。

8、在一些实施例中，所述人参皂苷包括人参皂苷rk1、人参皂苷rg3、人参皂苷rg5、人参皂苷re。

9、在一些实施例中，所述葛根提取物和黄芪提取物为将葛根或黄芪通过水和/或醇提取所得，优选为通过水和醇的混合溶液提取所得；优选地，所述醇为c1-c3醇；优选地，所述水和醇的混合溶液中醇的质量浓度为30％-110％，优选为50％-100％，优选为70％-90％；优选地，所述水和/或醇的质量为葛根质量的6-10倍；优选地，所述提取的时间为0.5-3h。在一些实施例中，所述葛根提取物包括葛根素。

10、第二方面，本发明公开了一种改善睡眠的制剂。

11、在一些实施例中，所述改善睡眠的制剂，包括a)下述任意一种改善睡眠组合物；b)药学上可接受的辅料。

12、在一些实施例中，所述改善睡眠的组合物包括虫草素、人参皂苷和红景天苷。在一些实施例中，所述虫草素、人参皂苷和红景天苷的质量比为0.5-1.5:0.2-2:1.5-5；在一些实施例中，所述虫草素、人参皂苷和红景天苷的质量比为1:0.2-1:2-4；在一些实施例中，所述虫草素、人参皂苷和红景天苷的质量比为1:0.2-0.8:2.5-3.5。在一些实施例中，所述组合物还包括大豆皂苷、绞股蓝皂、葛根提取物、黄芪提取物和丹参酮ⅱa中的任意一种或多种组合。在一些实施例中，所述大豆皂苷、绞股蓝皂、葛根提取物、黄芪提取物和丹参酮ⅱa中的任意一种或多种组合，与虫草素的质量比为0.01-10:1。在一些实施例中，所述葛根提取物与虫草素的质量比为0.01-0.1:1。

13、在一些实施例中，所述改善睡眠的组合物包括虫草素、人参皂苷和葛根提取物。在一些实施例中，所述虫草素、人参皂苷和葛根提取物的质量比为0.5-1.5:0.01-0.1:0.1-2，在一些实施例中，所述虫草素、人参皂苷和葛根提取物的质量比为1:0.01-0.1:0.5-1.5。在一些实施例中，所述组合物还包括大豆皂苷、绞股蓝皂、红景天苷、黄芪提取物和丹参酮ⅱa中的任意一种或多种组合；所述大豆皂苷、绞股蓝皂、红景天苷、黄芪提取物和丹参酮ⅱa中的任意一种或多种组合，与虫草素的质量比为0.01-10:1。

14、在一些实施例中，所述改善睡眠的组合物包括虫草素、人参皂苷和红景天苷。

15、在一些实施例中，所述葛根提取物和黄芪提取物为将葛根或黄芪通过水和/或醇提取所得，优选为通过水和醇的混合溶液提取所得；优选地，所述醇为c1-c3醇；优选地，所述水和醇的混合溶液中醇的质量浓度为30％-110％，优选为50％-100％，优选为70％-90％；优选地，所述水和/或醇的质量为葛根质量的6-10倍；优选地，所述提取的时间为0.5-3h。在一些实施例中，所述葛根提取物包括葛根素。

16、本发明中所述制剂包括片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂等。

17、本发明中药物所使用药学上可接受的辅料包括填充剂、稳定剂、抗氧化剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂等。在一些实施例中，所述填充剂包括淀粉、微晶纤维素、乳糖等；在一些实施例中，所述稳定剂包括吐温、司盘、甘露醇等；在一些实施例中所述抗氧化剂包括维生素c、山梨酸等；在一些实施例中所述粘合剂包括聚维酮、羟丙基甲基纤维素、聚维酮等；在一些实施例中，所述润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉等；在一些实施例中，所述崩解剂包括交联聚维酮、羟丙基纤维素等。

18、第三方面，本发明公开了上述第一方面所述组合物或上述第二方面所述的制剂在制备改善睡眠产品中的应用。

19、其中，所述改善睡眠包括预防、改善或治疗睡眠障碍。

20、其中，所述睡眠障碍包括失眠、睡眠相关呼吸障碍、嗜睡性中枢性障碍、生理节律睡眠-觉醒紊乱、异态睡眠、睡眠相关运动障碍。

21、本发明中所述虫草素、人参皂苷和红景天苷相互作用，所述虫草素、人参皂苷和葛根提取物相互作用，通过激活ampk、pi3k/akt/mtor信号通路、上调nrf2/sirt3途径、减轻aβ神经毒性；抑制nlrp3/caspase-1信号通路、激活nrf2/ho-1信号通路，减轻神经细胞凋亡；用过降低神经炎症反应、调节sirt1/nf-κb信号通路，减轻海马炎症反应，延缓神经元衰老，促进线粒体合成，从而可以预防或治疗睡眠障碍，缩短起效时间。

22、有益效果：

23、本发明所提供的组合物相互作用，通过激活ampk、pi3k/akt/mtor信号通路、上调nrf2/sirt3途径、减轻aβ神经毒性；抑制nlrp3/caspase-1信号通路、激活nrf2/ho-1信号通路，减轻神经细胞凋亡；用过降低神经炎症反应、调节sirt1/nf-κb信号通路，减轻海马炎症反应，延缓神经元衰老，促进线粒体合成，有效改善睡眠，预防或治疗睡眠障碍，缩短起效时间。