SCD1在皮肤结构异常相关疾病的诊断和治疗中的应用

本发明涉及肿瘤学和诊断领域。更具体地，本发明涉及scd1在皮肤结构异常相关疾病的诊断和治疗中的应用。

背景技术：

1、皮肤是覆盖于脊椎动物表面的软层，是生命系统与非生命系统边界的重要表现形式之一，在机体的自我防卫、内稳态调节和对外界环境感知中都起到了无可替代的作用。皮肤是由表皮、真皮、皮下脂肪及附属结构——毛囊与汗腺共同组成的。生理状态下表皮的新陈代谢和毛囊的周期性迭代都需要皮肤中存在一群能够有效补充各类成熟细胞的细胞，即皮肤干细胞。干细胞龛“stem cell niche”最早于20世纪70年代末由schofield提出，尽管那个时期的研究并没有提供其在机体内存在的直接证据[131]。自此以后，大批科学家试图利用多种试验体系去证明和解析干细胞龛的存在和其细胞及分子等组分。时至今日，人们开始广泛认识到干细胞所处的“生理空间”对于自身命运决定和维持、活化以及相关异常疾病(自身免疫病、脱发、斑秃、难治性创伤、鱼鳞病、大疱皮肤病等)发生发展的重要作用。因此，了解皮肤干细胞所处微环境稳态以及参与维持稳态的多种系统对于认识皮肤结构和功能具有重要意义，也终将为疾病治疗和应用提供更多方向。

2、脱发(alopecia)是现如今大多人可能存在的皮肤问题之一，自进入21世纪，脱发的影响愈演愈烈，不关乎职业、年龄、性别。毛发是皮肤的一个重要的附属结构，特别是在哺乳动物中，毛发的存在既能够帮助机体维持恒定温度、防水，在群居性的社会活动中也是重要的存在。然而，脱发是指毛发从毛囊中脱落的现象，生理状态下的脱发是发生于毛发生长周期中的生长期，其发生是为了协同生长退行期和生长期有序进行的正常现象，而现在广泛出现的现象是过度的、不正常病理性脱发。所以，脱发虽然不会危及人类的生命，但会打击患者的自信心，影响患者与外界的接触，造成患者极大的痛苦，严重的甚至会威胁病人的生命。与传统认知不同，就目前形势而言，脱发影响的人群并不局限于中老年人，而是愈发年轻化，中国健康促进与教育协会此前公布的《中国脱发人群调查》数据显示，成年男性中平均每4人就有1名脱发者，其中以20至40岁男性为主，30岁左右发展最快，这比上一代人的脱发年龄提前了20年。可见脱发成为愈来愈普遍的现象，获得越来越多的关注，亟需寻找有效的方法进行治疗。斩草要除根，欲治疗脱发，关键是探本溯源。目前造成脱发的因素除了家族遗传、炎症性皮肤疾病、真菌感染外，内分泌紊乱、药物治疗、压力过大、情绪不稳、失眠、饮食过油腻等也占了极大的比例。

3、因此，本领域迫切需要开发皮肤结构异常相关疾病的诊断和治疗的新靶点。

技术实现思路

1、本发明的目的就是提供皮肤结构异常相关疾病的诊断和治疗的新靶点。

2、本发明第一方面提供了一种scd1促进剂的用途，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制剂用于预防和/或治疗皮肤结构异常相关疾病。

3、在另一优选例中，所述皮肤结构异常相关疾病选自下组：自身免疫性皮炎、毛囊隆突部形成异常相关疾病、脱发、斑秃难治性创伤、鱼鳞病、大疱性皮肤病、或其组合。

4、在另一优选例中，所述皮肤结构异常相关疾病包括与静息毛囊干细胞形成障碍相关的皮肤结构异常相关疾病。

5、在另一优选例中，所述皮肤结构异常还表现为以下一种或多种情况的异常：

6、(i)毛囊显著伸长，直至皮下筋膜层；

7、(ii)皮肤结构的不同层次也发生了明显变化，其中表皮层、皮下脂肪层均显著增厚；

8、(iii)毛囊结构异常；

9、(iv)毛囊干细胞显著减少；

10、(v)外根鞘(outer root sheath，ors)过度增殖；

11、(vi)毛发无法维持；

12、(vii)毛囊上部增殖，表皮显著增厚，角质化增强，毛囊的管径显著变粗，管腔中细胞也存在增生，导致毛干伸出的管道减小，表皮细胞的增殖、分化均处于较为活跃的状态；

13、(viii)激活pi3k信号通路；

14、(ix)促进表皮细胞处于旺盛增殖、分化的状态，从而引起表皮细胞过度堆积，甚至是推进毛囊，造成毛囊结构无法缩短；

15、(x)半桥粒结构减少，半桥粒相关蛋白显著下调；

16、(xi)脂肪酸代谢异常。

17、在另一优选例中，所述组合物或制剂还用于选自下组的一种或多种用途：

18、(a)改善表皮的脂肪酸代谢以及皮肤表型；

19、(b)恢复皮肤中的半桥粒数目；

20、(c)改善皮肤表型。

21、在另一优选例中，所述促进剂包括恢复scd1酶活性的物质。

22、在另一优选例中，所述促进剂包括scd1的代谢产物。

23、在另一优选例中，所述促进剂选自下组：脂肪酸、ppar激动剂、或其组合。

24、在另一优选例中，所述脂肪酸包括饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸。

25、在另一优选例中，所述脂肪酸包括c16和c18饱和脂肪酸、c16和c18不饱和脂肪酸。

26、在另一优选例中，所述脂肪酸包括油酸、棕榈油酸。

27、在另一优选例中，所述组合物包括药物组合物。

28、在另一优选例中，所述药物组合物含有(a)scd1促进剂；和(b)药学上可接受的载体。

29、在另一优选例中，所述药物组合物为液态、固体、或半固体。

30、在另一优选例中，所述药物组合物的剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、或注射剂。

31、在另一优选例中，所述的药物组合物中，所述组分(a)占所述药物组合物总重量的1-99wt％，较佳地10-90wt％，更佳地30-70wt％。

32、本发明第二方面提供了一种scd1基因、mrna、cdna、或蛋白或其检测试剂的用途，(i)用作判断患有皮肤结构异常相关疾病的患者是否适合采用scd1促进剂和/或pi3k信号通路抑制剂进行预防和/或治疗皮肤结构异常相关疾病的标志物；和/或(ii)用于制备判断患有皮肤结构异常相关疾病的患者是否适合采用scd1促进剂和/或pi3k信号通路抑制剂进行预防和/或治疗皮肤结构异常相关疾病的诊断试剂或试剂盒。

33、在另一优选例中，所述诊断试剂包括抗体、引物、探针、测序文库、核酸芯片(如dna芯片)或蛋白质芯片。

34、在另一优选例中，所述的蛋白包括全长蛋白或蛋白片段。

35、在另一优选例中，所述的scd1基因、mrna、cdna、或蛋白来源于哺乳动物，较佳地来源于啮齿动物(如小鼠、大鼠)、灵长动物和人，更佳地，来源于被诊断患有皮肤结构异常相关疾病的患者。

36、在另一优选例中，所述scd1基因、mrna、cdna、或蛋白来源于皮肤结构异常相关疾病患者。

37、在另一优选例中，所述scd1基因的登录号为nc_000010.11。

38、在另一优选例中，所述scd1 mrna的登录号为nm_005063.5。

39、在另一优选例中，所述scd1蛋白的登录号为np_005054.3。

40、在另一优选例中，所述检测是细胞或组织样本检测。

41、在另一优选例中，所述细胞包括表皮细胞。

42、在另一优选例中，所述组织包括皮肤组织。

43、在另一优选例中，所述检测试剂包括scd1的特异性抗体、scd1的特异性结合分子、特异性扩增引物、探针或芯片。

44、在另一优选例中，所述的scd1蛋白或其特异性抗体或特异性结合分子偶联有或带有可检测标记。

45、在另一优选例中，所述可检测标记选自下组：生色团、化学发光基团、荧光团、同位素或酶。

46、在另一优选例中，所述scd1的特异性抗体是单克隆抗体或多克隆抗体。

47、在另一优选例中，当患有皮肤结构异常相关疾病的患者的细胞或组织中scd1的表达水平降低或scd1的酶活下降，则表明该患者适合采用scd1促进剂进行预防和/或治疗皮肤结构异常相关疾病。

48、在另一优选例中，当患有皮肤结构异常相关疾病的患者的细胞或组织中scd1的表达水平未明显降低或scd1的酶活未明显下降，则表明该患者不适合采用scd1促进剂进行预防和/或治疗皮肤结构异常相关疾病。

49、在另一优选例中，scd1的表达水平降低指相对于正常人群中的同一细胞或组织中的scd1蛋白的表达水平，患有皮肤结构异常相关疾病的患者的细胞或组织中的scd1蛋白的表达水平下降≥50％，较佳地，≥70％，更佳地，≥80％，更佳地，≥90％，比如，100％。

50、在另一优选例中，scd1的酶活下降指相对于正常人群中的同一细胞或组织中的scd1的酶活水平，患有皮肤结构异常相关疾病的患者的细胞或组织中的scd1的酶活下降≥50％，较佳地，≥70％，更佳地，≥80％，更佳地，≥90％，比如，100％。

51、本发明第三方面提供了一种用于判断患有皮肤结构异常相关疾病的患者是否适合采用scd1促进剂和/或pi3k信号通路抑制剂进行预防和/或治疗皮肤结构异常相关疾病的诊断试剂盒，所述的试剂盒含有一容器，所述容器中含有检测scd1基因、mrna、cdna、或蛋白的检测试剂；以及标签或说明书，所述标签或说明书注明所述试剂盒用于判断患有皮肤结构异常相关疾病的患者是否适合采用scd1促进剂和/或pi3k信号通路抑制剂进行预防和/或治疗皮肤结构异常相关疾病。

52、在另一优选例中，所述判断包括预先判断(预测)。

53、在另一优选例中，所述的检测scd1基因、mrna、cdna、或蛋白的检测试剂包括：

54、(a).抗scd1蛋白的特异性抗体；和/或

55、(b).特异性扩增scd1的mrna或cdna的特异性引物。

56、在另一优选例中，所述检测是细胞或组织样本检测。

57、在另一优选例中，所述的标签或说明书中注明以下内容：

58、(i)当检测对象(subject)的细胞或组织中的scd1蛋白的表达水平，相对正常人群的同一细胞或组织中的scd1蛋白的表达水平，下降≥50％，较佳地，≥70％，更佳地，≥80％，更佳地，≥90％，比如，100％，则提示该患者适合采用scd1促进剂进行预防和/或治疗皮肤结构异常相关疾病；

59、(ii)当检测对象的细胞或组织中的scd1的酶活，相对正常人群的同一细胞或组织中的scd1酶活，下降≥50％，较佳地，≥70％，更佳地，≥80％，更佳地，≥90％，比如，100％，则提示该患者适合采用scd1促进剂进行预防和/或治疗皮肤结构异常相关疾病。

60、在另一优选例中，所述的检测对象为人或非人哺乳动物。

61、本发明第四方面提供了一种判断患有皮肤结构异常相关疾病的患者是否适合采用scd1促进剂和/或pi3k信号通路抑制剂进行预防和/或治疗皮肤结构异常相关疾病的方法，所述方法包括：

62、a)提供来自受试者的测试样品；

63、b)检测测试样品中scd1蛋白的表达水平和/或酶活水平；和

64、c)将步骤b)中所测定的scd1蛋白的表达水平和/或酶活水平与对照进行比较，

65、其中与所述对照相比，所述样品中scd1蛋白的表达水平和/或酶活水平低于参比值，表明受试者适合采用scd1促进剂和/或pi3k信号通路抑制剂进行预防和/或治疗皮肤结构异常相关疾病；和/或scd1蛋白的表达水平和/或酶活水平高于参比值，表明受试者不适合采用scd1促进剂和/或pi3k信号通路抑制剂进行预防和/或治疗皮肤结构异常相关疾病。

66、在另一优选例中，所述的受试者为人或非人哺乳动物。

67、在另一优选例中，所述测试样品为皮肤结构异常相关疾病患者的细胞样本或组织样本。

68、在另一优选例中，所述方法为非诊断和非治疗性的。

69、在另一优选例中，所述参比值为截断值(cut-off值)。

70、在另一优选例中，所述参比值为正常人群的同一细胞或组织中scd1蛋白的表达水平和/或酶活水平。

71、本发明第五方面提供了一种确定治疗方案的方法，包括：

72、a)提供来自受试者的测试样品；

73、b)检测测试样品中scd1蛋白的表达水平和/或酶活水平；和

74、c)基于所述样品中的scd1蛋白的表达水平和/或酶活水平来确定治疗方案。

75、在另一优选例中，所述有样品包括细胞或组织样品。

76、在另一优选例中，所述的受试者为人或非人哺乳动物。

77、在另一优选例中，当所述样品中的scd1蛋白的表达水平，相对正常人群的同一样品中的scd1蛋白的表达水平，下降≥50％，较佳地，≥70％，更佳地，≥80％，更佳地，≥90％，比如，100％，则提示该患者适合采用scd1促进剂和/或pi3k信号通路抑制剂进行预防和/或治疗皮肤结构异常相关疾病，所述治疗方案包括scd1促进剂疗法、pi3k信号通路抑制剂疗法、或scd1促进剂疗法和pi3k信号通路抑制剂疗法的联用。

78、在另一优选例中，当所述样品中的scd1的酶活，相对正常人群的同一样品中的scd1酶活，下降≥50％，较佳地，≥70％，更佳地，≥80％，更佳地，≥90％，比如，100％，则提示该患者适合采用scd1促进剂和/或pi3k信号通路抑制剂进行预防和/或治疗皮肤结构异常相关疾病，所述治疗方案包括scd1促进剂疗法、pi3k信号通路抑制剂疗法或scd1促进剂疗法和pi3k信号通路抑制剂疗法的联用。

79、在另一优选例中，所述治疗方案还包括其他皮肤结构异常相关疾病的疗法。

80、在另一优选例中，所述其他皮肤结构异常相关疾病的疗法选自下组：糖皮质激素、米诺地尔、维甲酸类制剂、抗生素类药物、生长因子、或其组合。

81、本发明第六方面提供了一种产品组合，包括：

82、(i)第一药物组合物，所述第一药物组合物含有(a)第一活性成分，所述第一活性成分为scd1促进剂，以及药学上可接受的载体；和

83、(ii)任选的第二药物组合物，所述第二药物组合物含有(b)第二活性成分，所述第二活性成分为pi3k信号通路抑制剂，以及药学上可接受的载体；

84、其中，所述的第一药物组合物和第二药物组合物为不同的药物组合物，或同一药物组合物。

85、在另一优选例中，所述促进剂包括恢复scd1酶活性的物质。

86、在另一优选例中，所述促进剂包括scd1的代谢产物。

87、在另一优选例中，所述促进剂选自下组：脂肪酸、细胞因子、pparγ激动剂或其组合。

88、在另一优选例中，所述脂肪酸包括饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸。

89、在另一优选例中，所述脂肪酸包括c16和c18饱和脂肪酸、c16和c18不饱和脂肪酸。在另一优选例中，所述脂肪酸包括油酸、棕榈油酸。

90、在另一优选例中，所述pi3k信号通路抑制剂选自下组：ly294002、pi3k-in-10，bay80-6946，zstk474、bkm120、px-866、或其组合。

91、在另一优选例中，所述组分(i)与组分(ii)的重量比为100:1－0.01:1，较佳地，10:1－0.1:1，更佳地，2:1－0.5:1。

92、在另一优选例中，所述产品组合中，所述scd1促进剂的含量为1％－99％，较佳地，10％－90％，更佳地，30％－70％。

93、在另一优选例中，所述产品组合中，所述pi3k信号通路抑制剂的含量为1％－99％，较佳地，10％－90％，更佳地，30％－70％。

94、在另一优选例中，所述产品组合中，所述组分(i)和组分(ii)占所述产品组合总重的0.01-99.99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％。

95、在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型包括注射剂型、和口服剂型。

96、在另一优选例中，所述口服剂型包括片剂、胶囊剂、膜剂、和颗粒剂。

97、在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型包括缓释型剂型、和非缓释型剂型。

98、在另一优选例中，所述产品组合还含有scd1的检测试剂或其试剂盒。

99、在另一优选例中，所述的试剂盒含有一容器，所述容器中含有检测scd1基因、mrna、cdna、或蛋白的检测试剂；以及标签或说明书，所述标签或说明书注明所述试剂盒用于判断患有皮肤结构异常相关疾病的患者是否适合采用scd1促进剂进行预防和/或治疗皮肤结构异常相关疾病。

100、本发明第七方面提供了一种组合物，所述组合物包括：

101、(i)scd1促进剂；

102、(ii)任选的，pi3k信号通路抑制剂；和

103、(iii)药学上可接受的载体。

104、在另一优选例中，所述组合物中，所述组分(i)、组分(ii)分别占所述药盒总重的0.01-99.99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％。

105、在另一优选例中，所述组合物还包括其他预防和/或治疗皮肤结构异常相关疾病的药物。

106、在另一优选例中，所述其他预防和/或治疗皮肤结构异常相关疾病的药物选自下组：糖皮质激素、米诺地尔、维甲酸类制剂、抗生素类药物、生长因子、或其组合。

107、本发明第八方面提供了一种药盒，包括：

108、(a1)第一容器，以及位于所述第一容器中的scd1促进剂，或含有scd1促进剂的药物；

109、(b1)任选的第二容器，以及位于所述第二容器中的pi3k信号通路抑制剂，或含有pi3k信号通路抑制剂的药物；和

110、(c1)第三容器，以及位于所述第三容器中的scd1的检测试剂。

111、在另一优选例中，所述的第一容器和第二容器是相同或不同的容器。

112、在另一优选例中，所述的第一容器的药物是含scd1促进剂的单方制剂。

113、在另一优选例中，所述的第二容器的药物是含pi3k信号通路抑制剂的单方制剂。

114、在另一优选例中，所述药物的剂型为口服剂型或注射剂型。

115、在另一优选例中，所述的试剂盒还含有说明书。

116、在另一优选例中，所述说明书记载了选自下组的一个或多个说明：

117、(a)将scd1促进剂用于预防和/或治疗皮肤结构异常相关疾病的方法；

118、(b)将scd1促进剂和pi3k信号通路抑制剂联用用于预防和/或治疗皮肤结构异常相关疾病的方法；

119、(c)联用scd1促进剂和pi3k信号通路抑制剂，同时检测皮肤结构异常相关疾病患者的细胞或组织中的scd1蛋白的表达水平和/或酶活水平来判断患有皮肤结构异常相关疾病的患者是否适合采用scd1促进剂进行预防和/或治疗皮肤结构异常相关疾病的方法。

120、本发明第九方面提供了一种组合的用途，所述组合包括scd1促进剂和任选的pi3k信号通路抑制剂，用于制备一药物组合物或药盒，所述药物组合物或药盒用于预防和/或治疗皮肤结构异常相关疾病。

121、在另一优选例中，所述pi3k信号通路抑制剂的作用浓度为0.01μm-1mm，较佳地，2-500μm，更佳地，20-200μm。

122、在另一优选例中，所述药物组合物或药盒包括(a)scd1促进剂和任选的pi3k信号通路抑制剂；和(b)药学上可接受的载体。

123、在另一优选例中，所述药物组合物或药盒中，所述scd1促进剂和pi3k信号通路抑制剂分别占所述所述药物组合物或药盒总重的0.01-99.99wt％,较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％。

124、在另一优选例中，所述药盒还包括scd1蛋白的检测试剂。

125、在另一优选例中，所述药物组合物或药盒还包括其他预防和/或治疗皮肤结构异常相关疾病的药物。

126、在另一优选例中，所述其他预防和/或治疗皮肤结构异常相关疾病的药物选自下组：糖皮质激素、米诺地尔、维甲酸类制剂、抗生素类药物、生长因子、或其组合。

127、本发明第十方面提供了一种预防和/或治疗皮肤结构异常相关疾病的方法，包括：

128、给需要的对象施用scd1促进剂和任选的pi3k信号通路抑制剂，或本发明第六方面所述的产品组合或本发明第七方面所述的组合物或本发明第八方面所述的药盒。

129、在另一优选例中，所述对象包括患有皮肤结构异常相关疾病的人或非人哺乳动物。

130、在另一优选例中，所述非人哺乳动物包括啮齿动物和灵长目动物，优选小鼠、大鼠、兔、猴。

131、在另一优选例中，所述scd1促进剂的施用剂量0.1－200mg/kg体重，较佳地为1－100mg/kg体重，最佳地为10－30mg/kg体重。

132、在另一优选例中，所述pi3k信号通路抑制剂的施用剂量0.1－100mg/kg体重，较佳地为1－50mg/kg体重，最佳地为5－20mg/kg体重。

133、在另一优选例中，所述scd1促进剂的施用频率为0.1-3次/天，较佳地为1天/次。

134、在另一优选例中，所述scd1促进剂的施用时间为5－100天，较佳地为10－50天，最佳地为14－21天。

135、在另一优选例中，所述pi3k信号通路抑制剂的施用频率为0.1-3次/天，较佳地为1天/次。

136、在另一优选例中，所述pi3k信号通路抑制剂的施用时间为5－100天，较佳地为10－50天，最佳地为14－21天。

137、本发明第十一方面提供了一种装置或系统，所述的装置或系统包括：

138、(i)检测模块，所述的检测模块用于检测scd1蛋白的表达水平和/或酶活水平；

139、(ii)输出模块，所述的输出模块包括输出以下信息：

140、当皮肤结构异常相关疾病患者的细胞或组织中scd1蛋白的表达水平和/或酶活水平，相对正常人群的同一细胞或组织中的scd1蛋白的表达水平和/或酶活水平，下降≥50％，较佳地，≥70％，更佳地，≥80％，更佳地，≥90％，比如，100％，则提示该患者适合采用scd1促进剂和/或pi3k信号通路抑制剂进行预防和/或治疗皮肤结构异常相关疾病；和/或

141、当患有皮肤结构异常相关疾病的患者的细胞或组织中scd1的表达水平未明显降低或scd1的酶活未明显下降，则表明该患者不适合采用scd1促进剂和/或pi3k信号通路抑制剂进行预防和/或治疗皮肤结构异常相关疾病。

142、在另一优选例中，所述的装置包括基因检测仪或蛋白检测仪。

143、在另一优选例中，所述的装置或系统还包括进样模块。

144、在另一优选例中，所述的进样模块用于进细胞或组织提取物。

145、在另一优选例中，所述的装置或系统还包括数据处理模块。

146、在另一优选例中，所述的数据处理模块处理得到scd1蛋白的表达水平和/或酶活水平的变化幅度。

147、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。