MAPK通路抑制剂在抗病毒感染中的应用

本发明涉及抗病毒药物领域，具体地涉及mapk通路抑制剂在抗病毒感染中的应用。

背景技术：

1、近年来多种病毒如新型冠状病毒、猴痘病毒引起的病毒感染性疾病严重危害人类健康和全球经济。病毒需要完全利用宿主组分完成自身的生命周期。在此过程中被感染的宿主细胞内会发生动态精细的结构变化，很多病毒会在细胞内建立起一个供病毒复制、组装、释放的复杂结构，称之为病毒工厂(virus factory)。越来越多的研究发现，多种病毒感染会促使宿主细胞波形蛋白(vimentin)网络重构使之聚集在病毒工厂周围，包括新型sars冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,sars-cov-2)、sars冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus,sars-cov)、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,hiv)、丙型肝炎病毒(hepatitis cvirus,hcv)、乙型肝炎病毒(hepatitis b virus,hbv)、埃博拉病毒(ebola)、寨卡病毒(zika virus,zikv)、登革病毒(dengue virus,denv)、人乳头状瘤病毒(human papillomavirus,hpv)、epstein-barr病毒(epstein-barr virus,ebv)、腺病毒(adenovirus)、非洲猪瘟病毒(africanswine fever virus,asfv)、狂犬病毒(rabies virus,rv)等。vimentin的聚集包裹使病毒组分与所需的营养物质高度浓缩其中，促进病毒高效复制。

2、寨卡病毒与登革热病毒、日本乙型脑炎病毒同属黄病毒科黄病毒属，于2015年在拉丁美洲和加勒比地区迅速传播，拉响世界卫生组织2015-2016年寨卡病毒疫情预警(zikavirus epidemic)。寨卡病毒感染通常不引起或仅引起轻微症状，但通过孕妇传染给婴儿可能导致婴儿小头畸形、严重脑畸形和其他出生缺陷。成人寨卡病毒感染可能导致格林-巴利综合征。尽管在过去几年中，研究人员在开发防治寨卡病毒感染的疫苗和抗病毒药物方面付出了艰苦的努力，但是仍没有疫苗或药物批准上市。

3、丙型肝炎病毒(hcv)是黄病毒科肝炎病毒属的一种病毒，主要在肝脏的肝细胞中复制，可引起人体丙型肝炎，可导致患者肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌。目前临床使用索菲布韦、西米普韦来治疗慢性hcv感染，但是没有批准上市的预防丙型肝炎感染的疫苗。

4、目前市场上用于抗病毒的药物，基本分为两大类：免疫调节剂和直接抗病毒药物(direct-acting antiviral drugs,daas)。免疫调节剂包括干扰素(interferon,ifn)和聚乙二醇干扰素(peginterferon,pegifn)，用来模拟人体自然产生的抗感染免疫物质。由于该类药物需注射给药且不良反应较多，耐受性较差，适应人群范围不广，逐渐被daas取代。daas是通过直接抑制病毒蛋白酶、dna或rna聚合酶、病毒的其他组分来抑制病毒。虽然daas的出现弥补了ifn疗效不足和安全性差的缺点，但同时也出现了一些新的问题。据统计，约1％～15％患者经daas治疗会发生病毒学应答失败，且该应答失败与耐药相关突变即靶基因突变有关，导致daas敏感性下降。有些耐药相关突变在接受daas治疗前就已存在，另外在接受daas治疗过程中，由于药物的选择压力，也可促使病毒产生新的耐药突变。

5、因此，为了有效防治危害性病毒感染及其引起的疾病，本领域迫切需要开发新型抗病毒药物。由于宿主细胞在病毒生命周期中扮演重要角色，针对宿主细胞组分研发药物成为了一种颇具吸引力的广谱抗病毒策略。此策略相对于传统的靶向特异性病毒组分的药物，更不容易产生耐药性且具备广谱性。因此，研发作用于宿主细胞的药物将成为抗病毒药物的重要方向。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种能够作用于宿主细胞的新型抗病毒药物及其在抗病毒感染中的应用。

2、本发明的第一方面，提供了一种mapk通路抑制剂的用途，用于制备一组合物或制剂，所述组合物或制剂用于：

3、(a)促进波形蛋白(vimentin)在细胞内的扩散；

4、(b)破坏细胞内的病毒复制工厂(virus factory)；和

5、(c)抑制病毒感染。

6、在另一优选例中，所述的mapk通路抑制剂包括替尼类药物或其药学上可接受的盐。

7、在另一优选例中，所述的mapk通路抑制剂选自下组：曲美替尼(trametinib)、雷法替尼(refametinib)、司美替尼(selumetinib)、可美替尼(cobimetinib)、pimasertib、tak-733、azd8330、bi-847325、gdc-0623、pd318088、或其组合；优选曲美替尼、雷法替尼、司美替尼，更优选曲美替尼。

8、在另一优选例中，所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、磺酸盐、碳酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、或羟乙基磺酸盐。

9、在另一优选例中，所述病毒为利用波形蛋白稳定病毒复制工厂的病毒。

10、在另一优选例中，所述的病毒选自下组：寨卡病毒(zika virus,zikv)、丙型肝炎病毒(hepatitis c virus,hcv)、新型sars冠状病毒(severe acute respiratorysyndrome coronavirus 2,sars-cov-2)、sars冠状病毒(severe acute respiratorysyndrome coronavirus,sars-cov)、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,hiv)、乙型肝炎病毒(hepatitis b virus,hbv)、埃博拉病毒(ebola)、登革病毒(denguevirus,denv)、人乳头状瘤病毒(human papillomavirus,hpv)、epstein-barr病毒(epstein-barr virus,ebv)、腺病毒(adenovirus)、非洲猪瘟病毒(african swine fevervirus,asfv)、狂犬病毒(rabies virus,rv)、或其组合。

11、在另一优选例中，所述的病毒为寨卡病毒、丙型肝炎病毒或其组合。

12、在另一优选例中，所述mapk通路抑制剂通过促进波形蛋白在受病毒感染细胞内的扩散，从而使所述细胞内的病毒复制工厂显著扩散，破坏病毒复制工厂，从而抑制病毒感染。

13、在另一优选例中，所述的组合物为药物组合物。

14、在另一优选例中，所述的药物组合物含有(i)mapk通路抑制剂或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。

15、在另一优选例中，所述的mapk通路抑制剂为替尼类化合物。

16、在另一优选例中，所述的mapk通路抑制剂选自下组：曲美替尼(trametinib)、雷法替尼(refametinib)、司美替尼(selumetinib)、可美替尼(cobimetinib)、pimasertib、tak-733、azd8330、bi-847325、gdc-0623、pd318088、或其组合；优选曲美替尼、雷法替尼、司美替尼，更优选曲美替尼。

17、在另一优选例中，所述的mapk通路抑制剂为曲美替尼。

18、在另一优选例中，所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、磺酸盐、碳酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、或羟乙基磺酸盐。

19、在另一优选例中，所述的药物组合物包括胃肠给药剂型或胃肠外给药剂型。

20、在另一优选例中，所述的药物组合物包括片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、糖浆、注射剂、贴剂、滴剂、膏剂、或喷雾剂。

21、在另一优选例中，所述的药物组合物的施用方式包括口服、肌肉注射、静脉注射、静脉滴注、瘤内注射、灌肠、喷雾、外敷、或腹腔注射。

22、在另一优选例中，所述“抑制病毒感染”包括抑制病毒在细胞水平的感染，和/或抑制病毒在动物水平的感染。

23、在另一优选例中，所述的“抑制病毒感染”选自下组：抑制病毒在宿主细胞中的复制、减少病毒引起的受感染细胞死亡、减少受病毒感染的细胞数量、减少受病毒感染的细胞组装释放病毒的数量、抑制病毒蛋白在受感染细胞中表达、或其组合。

24、在另一优选例中，所述“抑制病毒感染”还包括抑制病毒在动物组织中的病毒载量，和/或抑制病毒引起的组织病变。

25、本发明的第二方面，提供了一种体外非治疗性抑制病毒感染宿主细胞的方法，包括步骤：向含有病毒的宿主细胞培养体系中加入mapk通路抑制剂或其药学上可接受的盐，或其药物组合物，从而抑制病毒感染宿主细胞。

26、在另一优选例中，所述病毒为利用波形蛋白稳定病毒复制工厂的病毒。

27、在另一优选例中，所述的病毒选自下组：寨卡病毒(zika virus,zikv)、丙型肝炎病毒(hepatitis c virus,hcv)、新型sars冠状病毒(severe acute respiratorysyndrome coronavirus 2,sars-cov-2)、sars冠状病毒(severe acute respiratorysyndrome coronavirus,sars-cov)、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,hiv)、乙型肝炎病毒(hepatitis b virus,hbv)、埃博拉病毒(ebola)、登革病毒(denguevirus,denv)、人乳头状瘤病毒(human papillomavirus,hpv)、epstein-barr病毒(epstein-barr virus,ebv)、腺病毒(adenovirus)、非洲猪瘟病毒(african swine fevervirus,asfv)、狂犬病毒(rabies virus,rv)、或其组合。

28、在另一优选例中，所述的宿主细胞为人类或非人类哺乳动物细胞。

29、在另一优选例中，所述的mapk通路抑制剂为替尼类药物。

30、在另一优选例中，所述的mapk通路抑制剂选自下组：曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)、雷法替尼(refametinib)、可美替尼(cobimetinib)、pimasertib、tak-733、azd8330、bi-847325、gdc-0623、pd318088、或其组合；优选曲美替尼、雷法替尼、司美替尼，更优选曲美替尼。

31、在另一优选例中，所述的mapk通路抑制剂为曲美替尼。

32、本发明的第三方面，提供了一种抗病毒感染的方法，所述方法包括步骤：向需要的对象施用安全有效量的mapk通路抑制剂或其药学上可接受的盐，或其药物组合物，从而抑制病毒感染。

33、在另一优选例中，所述需要的对象为人类或非人类哺乳动物。

34、在另一优选例中，所述需要的对象被病毒感染或有被病毒感染的风险。

35、在另一优选例中，所述病毒为利用波形蛋白稳定病毒复制工厂的病毒。

36、在另一优选例中，所述的病毒选自下组：寨卡病毒(zika virus,zikv)、丙型肝炎病毒(hepatitis c virus,hcv)、新型sars冠状病毒(severe acute respiratorysyndrome coronavirus 2,sars-cov-2)、sars冠状病毒(severe acute respiratorysyndrome coronavirus,sars-cov)、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,hiv)、乙型肝炎病毒(hepatitis b virus,hbv)、埃博拉病毒(ebola)、登革病毒(denguevirus,denv)、人乳头状瘤病毒(human papillomavirus,hpv)、epstein-barr病毒(epstein-barr virus,ebv)、腺病毒(adenovirus)、非洲猪瘟病毒(african swine fevervirus,asfv)、狂犬病毒(rabies virus,rv)、或其组合。

37、在另一优选例中，所述的病毒为寨卡病毒、丙型肝炎病毒或其组合。

38、在另一优选例中，所述的mapk通路抑制剂为替尼类化合物。

39、在另一优选例中，所述的mapk通路抑制剂选自下组：曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)、雷法替尼(refametinib)、可美替尼(cobimetinib)、pimasertib、tak-733、azd8330、bi-847325、gdc-0623、pd318088、或其组合；优选曲美替尼、雷法替尼、司美替尼，更优选曲美替尼。

40、在另一优选例中，所述的mapk通路抑制剂为曲美替尼。

41、在另一优选例中，所述安全有效量是指：0.001-50mg/kg(体重)，较佳地0.04-5mg/kg(体重)，更佳地0.04-1mg/kg(体重)，最佳地0.04mg/kg(体重)。

42、应理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。