副干酪乳杆菌L.pR3在制备预防和/或缓解免疫检查点抑制剂/放化疗后肠道副反应药物中的应用的制作方法

本发明属生物医药，具体涉及副干酪乳杆菌l.p r3在制备预防和或缓解免疫检查点抑制剂放化疗后肠道副反应药物中的应用。

背景技术：

1、放化疗/免疫检查点抑制剂治疗引起的肠炎是一种由于癌症放化疗和免疫检查点抑制剂治疗引发的肠道炎症。当前的癌症治疗方法在一定程度上加重了患者的胃肠道毒副反应，给患者带来了更多的痛苦。在这种治疗中，放疗和免疫检查点抑制剂会对肠道组织造成损伤和炎症反应，导致肠炎的发生。此类肠炎的主要症状包括腹泻、脓血便、腹痛和里急后重。

2、在寻找新的预防性药物中，益生菌被广泛研究和应用。益生菌是一类对宿主有益的活性微生物，能够定殖宿主肠道并维持菌群平衡。副干酪乳杆菌是目前常用的益生菌之一，其具有调节胃肠紊乱、增强肠道免疫功能、抗过敏反应和保护心血管系统等作用。研究表明，副干酪乳杆菌在预防和治疗肠疾病，如放化疗/免疫检查点抑制剂治疗引起的肠炎，具有良好的前景。

3、合理制备益生菌制剂，并有针对性地对患者肠道菌群实施干预，可能成为未来诊疗的方向。副干酪乳杆菌具有一系列有益作用，包括抑制有害菌、平衡肠道菌群、改善肠道功能、增强免疫力、改善消化功能、降低抗生素副作用、修复受损的黏膜等。同时，副干酪乳杆菌作为抗癌佐剂能够降低药物毒副反应，增强化疗和免疫治疗的疗效。因此，合理制备益生菌制剂已经成为缓解放化疗/免疫治疗后引起的肠炎的新突破点，有助于优化临床治疗方案，提高疗效，减少不良反应。

4、有鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、本发明第一方面的目的，在于提供一种副干酪乳杆菌lp.r3在制备预防和/或治疗肠炎的药物组合物中的应用。

2、本发明第二方面的目的，在于提供一种菌剂在制备产品中的应用。

3、本发明第三方面的目的，在于提供一种药物组合物。

4、为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

5、本发明的第一个方面，提供一种副干酪乳杆菌lp.r3在制备预防和/或治疗肠道副反应的药物组合物中的应用，所述副干酪乳杆菌lp.r3保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为cgmcc no.22008，所述肠道副反应为放疗、化疗和/或免疫检查点抑制剂治疗引起的肠道副反应。

6、上述提供的副干酪乳杆菌l.p r3具有显著缓解肠道炎症，保护肠道屏障，提高免疫力的效果。

7、在本发明一些实施方式中，所述副干酪乳杆菌lp.r3为菌悬液和发酵上清液。

8、在本发明一些实施方式中，所述药物组合物中副干酪乳杆菌lp.r3的菌数(活菌数和/或灭活菌数)＞108cfu/ml。

9、在本发明一些优选实施方式中，所述药物组合物中副干酪乳杆菌lp.r3的菌数(活菌数和/或灭活菌数)为1×109cfu/ml～8×109cfu/ml。

10、在本发明一些实施方式中，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料。

11、在本发明一些实施方式中，所述药物组合物的剂型选自片剂(如普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片)、丸剂、粉剂、混悬剂、凝胶、乳液、乳膏、颗粒剂、纳米颗粒、胶囊(如普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的ph依赖型胶囊、胃肠复合胶囊)、栓剂、注射剂、喷雾和针剂。

12、在本发明一些实施方式中，所述药学可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、稀释剂、分散剂、赋形剂、稳定剂、润滑剂、粘合剂、湿润剂、矫味剂、助悬剂、溶剂、缓释剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、防腐剂、色素、香精和溶剂中的至少一种。

13、在本发明一些实施方式中，所述填充剂选自淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素或葡萄糖等；所述粘合剂选自纤维素衍生物、藻酸盐、淀粉、水、糊精、明胶或聚乙烯吡咯烷酮等；所述崩解剂选自微晶纤维素、羚甲基淀粉钠、交联聚乙烯叱咯烷酮、低取代羟丙基纤维素或交联羚甲基纤维素钠；所述润滑剂选自硬脂酸、聚乙二醇、碳酸钙、碳酸氢钠、微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁：所述助悬剂选自微粉硅胶、蜂蜡、纤维素、固态聚乙二醇：所述润湿剂选自甘油、吐温-80、氢化蓖麻油或卵磷脂：所述溶剂选自乙醇、液态聚乙二醇、异丙醇、吐温-80、甘油、丙二醇或植物油，所述植物油选自大豆油、蓖麻油、花生油、调和油等：所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、脂肪酸山梨坦或聚山梨(吐温)等：所述矫味剂选自阿斯巴甜、蔗糖素、香精、甜菊素、安赛蜜、柠檬酸或糖精钠；所述防腐剂选自对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯中的至少一种。

14、本发明的第二个方面，提供一种菌剂在制备产品中的应用，所述菌剂包括本发明第一方面中所述的副干酪乳杆菌lp.r3、副干酪乳杆菌lp.r3的发酵培养物、副干酪乳杆菌lp.r3的发酵上清液中的至少一种。

15、上述菌剂的活性成分可为上述副干酪乳杆菌lp.r3和/或上述副干酪乳杆菌lp.r3的培养物(如发酵产物)，上述菌剂的活性成分还可含有其他生物成分或非生物成分，上述菌剂的其他活性成分本领域技术人员可根据菌剂的效果确定。

16、术语“培养物”是指经人工接种和培养后，长有微生物群体的液体或固体产物(培养容器内的所有物质，发酵产物)的统称。即通过将微生物进行生长和/或扩增而获得的产物，其可以是微生物的生物学纯培养物，也可以含有一定量的培养基、代谢物或培养过程中产生的其他成分。

17、上述菌剂中，所述菌剂除所述活性成分外，还含有载体。所述载体可为领域(如微生物、农业)内常用的且在生物学上是惰性的载体。所述载体可为固体载体或液体载体；所述固体载体可为矿物材料、植物材料或高分子化合物；所述矿物材料可为粘土、滑石、高岭土、蒙脱石、白碳、沸石、硅石和硅藻土中的至少一种；所述植物材料可为玉米粉、豆粉和淀粉中的至少一种；所述高分子化合物可为聚乙烯醇和/或聚二醇；所述液体载体可为有机溶剂或水；所述有机溶剂可为癸烷和/或十二烷。

18、上述菌剂中，所述菌剂的剂型可为多种剂型，如液剂、乳剂、悬浮剂、粉剂、颗粒剂、可湿性粉剂或水分散粒剂。

19、根据需要，所述菌剂中还可添加粘合剂、稳定剂(如抗氧化剂)、ph调节剂、增溶剂、赋形剂和缓释剂等。

20、在本发明一些实施方式中，所述菌剂还包含：营养物质。所述营养物质包括：蛋白质、碳水化合物、脂类物质、矿物质、维生素、植物提取物、氨基酸、免疫调节剂和乳汁替代物中的至少一种。

21、在本发明一些实施方式中，所述菌剂为益生菌制剂。

22、在本发明一些实施方式中，所述菌剂中副干酪乳杆菌lp.r3的菌数(活菌数和/或灭活菌数)＞108cfu/ml。

23、在本发明一些优选实施方式中，所述药物组合物中副干酪乳杆菌lp.r3的菌数(活菌数和/或灭活菌数)为1×109cfu/ml～8×109cfu/ml。

24、在本发明一些实施方式中，所述产品为试剂、菌剂、药物或功能性食品。

25、在本发明一些实施方式中，所述产品用于治疗和/或预防肠道副反应，所述肠道副反应为放疗、化疗和/或免疫检查点抑制剂治疗引起的肠道副反应；优选所述肠道副反应为肠炎。

26、本发明的第三个方面，提供一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合包括有效剂量的本发明第一方面中所述的副干酪乳杆菌lp.r3或本发明第二方面中所述的菌剂。

27、在本发明一些实施方式中，所述药物组合物还包括联用药物。

28、在本发明一些实施方式中，所述联用药物包括洛哌丁胺。

29、在本发明一些实施方式中，所述药物组合物中副干酪乳杆菌lp.r3的菌数(活菌数和/或灭活菌数)＞108cfu/ml。

30、在本发明一些实施方式中，所述药物组合物中副干酪乳杆菌lp.r3的菌数(活菌数和/或灭活菌数)1×109～9×109cfu/ml。

31、本发明的有益效果是：

32、本发明提供了一种以副干酪乳杆菌lp.r3为基础防治放疗、化疗和/或免疫检查点抑制剂治疗引起的肠道副反应的应用。副干酪乳杆菌lp.r3拥有简单有效、安全可控的优势，同时在调节肠道菌群、改善肠道功能和增强免疫力等方面具有显著作用，有助于缓解免疫检查点抑制剂/放疗/化疗后引起的肠道副反应。

33、本发明的实施为预防和/或缓解放化疗/免疫检查点抑制剂治疗引起的肠炎提供了可靠的临床应用依据。通过提供具有更高生物活性、制备方法简单易行、易于工业化生产的副干酪乳杆菌l.p r3，本发明具有很高的推广价值和临床意义。副干酪乳杆菌l.p r3作为一种益生菌，在调节肠道菌群、改善肠道功能和增强免疫力等方面具有显著作用，有助于缓解免疫检查点抑制剂/放化疗后引起的肠道副反应。本发明的实施将进一步提高患者的生活质量，减轻病痛，降低治疗的并发症，提高治疗效果。在预防和/或缓解免疫检查点抑制剂/放化疗后肠道副反应方面，本发明具有明显的有益效果，具有重要的临床应用前景。