一种协同头孢他啶-阿维巴坦的抗感染药物及其应用

本发明属于生物医药。更具体地，涉及一种协同头孢他啶-阿维巴坦的抗感染药物及其应用。

背景技术：

1、细菌耐药一直是严重困扰全球各国卫生防控部门的公共安全问题，由耐药细菌引起的感染性疾病已逐步成为威胁人类健康的重大因素之一。根据我国近几年的全国细菌耐药监测结果，临床分离耐药菌中革兰阴性菌约占70％，其中排名前三位的是大肠埃希菌(占革兰阴性菌约30％)、肺炎克雷伯菌(占革兰阴性菌约20％)、铜绿假单胞菌(占革兰阴性菌约12％)。β-内酰胺酶是细菌产生的能水解β-内酰胺类抗菌药物的灭活酶，是革兰阴性菌对β-内酰胺类抗菌药物(包括青霉素及其衍生物、头孢菌素、单酰胺环类、碳青霉烯类和青霉烯类酶抑制剂等)耐药的主要机制之一。其中，碳青霉烯类抗菌药物抗菌谱广，包括亚胺培南、美罗培南和比阿培南等，是治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。碳青霉烯类耐药革兰阴性菌(grgnb)是一个全球性的公共卫生问题，主要包括碳青霉烯类肠杆菌(cre，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌最为常见)、碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌(crab)、碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌(crpa)三种类型，对常见抗菌药物耐药性高，导致抗菌治疗选择有限且死亡率高达40％-50％，给临床一线人员带来极大困扰。

2、头孢他啶-阿维巴坦(ceftazidime-avibactam，cza)是2019年5月获得国家药品监督管理局批准应用于临床的新型抗菌药物，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有ampc酶、超广谱β-内酰胺酶及同时含有ampc和超广谱β-内酰胺酶的肺炎克雷伯菌具有显著抑制活性。但近年来，头孢他啶-阿维巴坦依然不能有效遏制细菌耐药性的快速发生发展，尤其是多重耐药菌。

3、目前，根据我国《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》和《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018年版)》，临床医生大多采用抗生素联合用药杀死多重耐药菌。但上述治疗方案均存在治疗成本高、联合用药毒性风险更大等问题，且增加抗生素的种类或使用量无疑会进一步导致耐药菌的耐药性增强和耐药范围扩大的风险。

4、专利us20220096411a1公开了一种使表达β-内酰胺酶的细菌对抗生素敏感的方法，包括使细菌与β-内酰胺酶抑制剂和代谢兴奋剂和/或d-氨基酸接触，从而使细菌对抗生素敏感。该专利列举了大量β-内酰胺酶抑制剂、抗生素、代谢兴奋剂，但绝大部分均没有验证过，不同的代谢兴奋剂和β-内酰胺酶抑制剂、抗生素的复配与复配后抗生素对特定细菌的杀菌效果之间的关系尚未研究清楚。如何明确其中一种关系，寻找一种作用明确的新型抗菌药物，是本发明所要解决的技术问题。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是克服现有解决细菌耐药性问题的方法上的不足，提供一种新型抗菌药物。

2、本发明的第一个目的是提供乳酸或乳酸盐在增强细菌对抗生素的敏感性或在制备增强细菌对抗生素的敏感性的药物中的应用。

3、本发明的第二个目的是提供乳酸或乳酸盐联用抗生素在抗细菌或抗细菌感染，或在制备抗细菌或抗细菌感染的药物中的应用。

4、本发明的第三个目的是提供一种抗生素抗菌增效方法，以及一种增强细菌对抗生素的敏感性的方法。

5、本发明上述目的通过以下技术方案实现：

6、本发明通过大量研究发现，乳酸能显著增强耐头孢他啶-阿维巴坦(头孢他啶与阿维巴坦的组合)肺炎克雷伯菌(kpn-rcza)、肺炎克雷伯菌敏感菌(kpn-s)、耐头孢他啶-阿维巴坦大肠埃希菌、耐头孢他啶-阿维巴坦铜绿假单胞菌对头孢他啶-阿维巴坦的敏感性，经乳酸处理过的头孢他啶-阿维巴坦对肺炎克雷伯菌(kpn-rcza、kpn-s)、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌的杀菌效果显著提高，表明乳酸可以逆转耐头孢他啶-阿维巴坦肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌的耐药性，增强头孢他啶-阿维巴坦对肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌的杀菌效果，为细菌耐药性问题提供一种有效的解决策略。

7、因此，本发明申请保护以下方案：

8、乳酸或乳酸盐在增强细菌对抗生素的敏感性中的应用，所述抗生素为头孢他啶和阿维巴坦的组合，所述细菌为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌中的一种或几种。

9、乳酸或乳酸盐在制备增强细菌对抗生素的敏感性的药物中的应用，所述抗生素为头孢他啶和阿维巴坦的组合，所述细菌为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌中的一种或几种。

10、乳酸或乳酸盐联用抗生素在抗细菌或抗细菌感染中的应用，所述抗生素为头孢他啶和阿维巴坦的组合，所述细菌为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌中的一种或几种。

11、乳酸或乳酸盐联用抗生素在制备抗细菌或抗细菌感染的药物中的应用，所述抗生素为头孢他啶和阿维巴坦的组合，所述细菌为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌中的一种或几种。

12、具体地，所述乳酸为l-乳酸或dl-乳酸。

13、具体地，所述乳酸盐可以是乳酸钠、乳酸钾、乳酸钙、乳酸锌、乳酸亚铁或乳酸乙酯等。

14、具体地，所述药物含有乳酸或乳酸盐，以及抗生素，所述抗生素为头孢他啶和阿维巴坦的组合。

15、更具体地，所述头孢他啶和阿维巴坦的质量比为(3～6)：1。

16、进一步地，所述药物还含有药学上可接受的载体。

17、另外，本发明还提供一种抗生素抗菌增效方法，具体方法为：将乳酸或乳酸盐和抗生素联用，所述抗生素为头孢他啶和阿维巴坦的组合，所述菌为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌中的一种或几种。

18、具体地，所述乳酸或乳酸盐与抗生素的质量比为(25～100)：1。

19、优选地，所述乳酸或乳酸盐与抗生素的质量比为(50～75)：1。

20、更优选地，所述乳酸或乳酸盐与抗生素的质量比为50：1。

21、本发明具有以下有益效果：

22、根据本发明研究，乳酸能显著增强耐头孢他啶-阿维巴坦肺炎克雷伯菌及其敏感菌、耐头孢他啶-阿维巴坦大肠埃希菌、耐头孢他啶-阿维巴坦铜绿假单胞菌对头孢他啶-阿维巴坦的敏感性，逆转肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌对头孢他啶-阿维巴坦的耐药性，为细菌耐药性问题提供一种有效的解决策略。

23、本发明提供的乳酸与头孢他啶-阿维巴坦联用的方法可显著提高头孢他啶-阿维巴坦的杀菌效果，最小抑菌浓度显著降低，有利于减少抗生素用量，具备更高的安全性。

技术特征：

1.乳酸或乳酸盐在增强细菌对抗生素的敏感性中的应用，其特征在于，所述抗生素为头孢他啶和阿维巴坦的组合，所述细菌为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌中的一种或几种。

2.乳酸或乳酸盐在制备增强细菌对抗生素的敏感性的药物中的应用，其特征在于，所述抗生素为头孢他啶和阿维巴坦的组合，所述细菌为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌中的一种或几种。

3.乳酸或乳酸盐联用抗生素在抗细菌或抗细菌感染中的应用，其特征在于，所述抗生素为头孢他啶和阿维巴坦的组合，所述细菌为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌中的一种或几种。

4.乳酸或乳酸盐联用抗生素在制备抗细菌或抗细菌感染的药物中的应用，其特征在于，所述抗生素为头孢他啶和阿维巴坦的组合，所述细菌为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌中的一种或几种。

5.根据权利要求1～4任一所述应用，其特征在于，所述乳酸为l-乳酸或dl-乳酸，所述乳酸盐为乳酸钠、乳酸钾、乳酸钙、乳酸锌、乳酸亚铁或乳酸乙酯。

6.根据权利要求1～4任一所述应用，其特征在于，所述头孢他啶和阿维巴坦的质量比为(3～6)：1。

7.根据权利要求2或4所述应用，其特征在于，所述药物含有乳酸或乳酸盐，以及抗生素，所述抗生素为头孢他啶和阿维巴坦的组合。

8.根据权利要求7所述应用，其特征在于，所述药物还含有药学上可接受的载体。

9.一种抗生素抗菌增效方法，其特征在于，将乳酸或乳酸盐和抗生素联用，所述抗生素为头孢他啶和阿维巴坦的组合，所述菌为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌中的一种或几种。

10.根据权利要求9所述方法，其特征在于，所述乳酸或乳酸盐与抗生素的质量比为(1～10)：1。

技术总结本发明公开了一种协同头孢他啶‑阿维巴坦的抗感染药物及其应用，具体涉及乳酸或乳酸盐在增强肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌对头孢他啶‑阿维巴坦的敏感性中的应用。根据本发明研究，乳酸能显著增强耐头孢他啶‑阿维巴坦肺炎克雷伯菌及其敏感菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌对头孢他啶‑阿维巴坦的敏感性，逆转肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌对头孢他啶‑阿维巴坦的耐药性，为细菌耐药性问题提供一种有效的解决策略。本发明提供的乳酸与头孢他啶‑阿维巴坦联用的方法可显著提高头孢他啶‑阿维巴坦的杀菌效果，最小抑菌浓度显著降低，有利于减少抗生素用量，具备更高的安全性。技术研发人员：李璐,罗钰婕,王耘航,邹肖,谢鑫,许圣熙,周欣语,段微,欧晶莹,罗子镰,王译锋受保护的技术使用者：广东医科大学技术研发日：技术公布日：2024/6/5