一种治疗痤疮的组合物及其制备方法和应用

本发明属于医药，特别涉及一种治疗痤疮的组合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、痤疮是一种常见的、慢性的皮脂腺炎症性疾病。大多数治疗痤疮的传统局部配方通常具有较高的副作用发生率，如皮肤刺激、红斑和瘙痒等，患者依从性低。

2、壬二酸是一种由马拉色菌天然产生的饱和二羧酸，具有抗炎、抗菌作用以及角质溶解活性；壬二酸竞争性地抑制酪氨酸酶、dna合成和线粒体酶，因此是局部治疗轻度至中度痤疮和炎症后色素沉着的有效药物，但是壬二酸存在难溶性的问题，生物利用度较低，治疗痤疮的效果有限。夫西地酸是一种具有甾体骨架的抗生素，对金黄色葡萄球菌和其他革兰氏阳性菌(如痤疮丙酸杆菌)有效，可以局部用于治疗皮肤或创面的感染。夫西地酸通过抑制细菌的蛋白质在合成过程中伸长因子g从核糖体转移而发挥抗菌作用，同时还可以抑制氯霉素乙酰转移酶，这种作用机理有效地避免了其与其他抗菌药物的交叉耐药性，目前耐药率较低。但是夫西地酸同样存在水溶性极低，几乎不溶于水的问题，这限制了夫西地酸的生物利用度及治疗痤疮的效果，给夫西地酸制剂在治疗痤疮领域的应用带来了挑战。

3、因此，亟需提供一种组合物，其透皮效果好、皮肤滞留量高，进而具有良好的生物利用度和治疗痤疮的效果。

技术实现思路

1、本发明旨在解决上述现有技术中存在的一个或多个技术问题，至少提供一种有益的选择或创造条件。具体而言，本发明提供一种治疗痤疮的组合物，其透皮效果好、皮肤滞留量高，进而具有良好的生物利用度和治疗痤疮的效果。

2、本发明的发明构思：本发明的组合物包括离子液体、水相、油相；所述离子液体包括胆碱、壬二酸、夫西地酸。本发明的离子液体为活性成分，其由胆碱、壬二酸和夫西地酸制备而成，含活性药物成分的离子液体可提高药物在水性介质中的溶解度，可有效解决壬二酸和夫西地酸的难溶性问题，提高生物利用度。此外，离子液体，水相，油相相互作用可得到双相凝胶，双相凝胶结合了水凝胶和有机凝胶的属性，同时克服了两种类型凝胶的局限性，通过将离子液体载入双凝胶中，共递送壬二酸与夫西地酸至病灶部位，促进药物从离子液体中释放，进而促进壬二酸和夫西地酸的经皮渗透和滞留，对于联合壬二酸和夫西地酸治疗痤疮具有良好的协同增效的作用，进而具有良好的生物利用度和治疗痤疮的效果。

3、因此，本发明的第一方面提供一种治疗痤疮的组合物。

4、具体的，一种治疗痤疮的组合物，包括离子液体、水相、油相；所述离子液体包括胆碱、壬二酸、夫西地酸。

5、优选地，所述胆碱、壬二酸、夫西地酸的摩尔比为1：(0.8-1.2)：(0.040-0.057)；进一步优选地，所述胆碱、壬二酸、夫西地酸的摩尔比为1：(0.9-1.1)：(0.044-0.052)；更进一步优选地，所述胆碱、壬二酸、夫西地酸的摩尔比为1：1：0.048。

6、具体的，离子液体具有促渗作用，其促渗的机制包括以下两种：一是离子液体能打开角质层内的紧密连接，促进药物的细胞旁运输；二是离子液体能提取细胞膜的脂质成分，促进药物的跨细胞运输。将药物活性成分设计成药物离子液体，可解决传统药物低溶解度、低生物利用度和多晶型的问题。

7、具体的，在实际的应用中，壬二酸和夫西地酸均存在难溶性问题，在水中的溶解度低，较难达到有效浓度，且较难经过皮肤被机体吸收，造成其生物利用度较低，治疗效果较差。本发明通过限定离子液体中阴阳离子的配比，并通过处方筛选，确定阴阳离子的种类为胆碱、壬二酸和夫西地酸，并限定阴阳离子的投料摩尔比，即胆碱、壬二酸和夫西地酸的摩尔比。胆碱作为阳离子制备的离子液体具有良好的生物降解性和低毒性，通过将三者制备成离子液体并限定特定的用量比可解决壬二酸和夫西地酸的难溶性问题，提高生物利用度，进而提高其治疗痤疮的效果。

8、优选地，所述胆碱包括碳酸氢胆碱。

9、优选地，所述水相包括泊洛沙姆、水中的至少一种。

10、优选地，所述油相包括茶树油、大豆磷脂中的至少一种。

11、具体的，本发明治疗痤疮的组合物为双相凝胶(双凝胶)，水凝胶穿过皮肤亲脂屏障的能力有限，有机凝胶由于其粘性和油性残留导致患者依从性低，双相凝胶结合了两种凝胶的属性，同时克服了两种类型凝胶的局限性。通过将离子液体载入双凝胶中，可以促进药物的经皮渗透和滞留，药物从离子液体中释放完全，最大程度的提高治疗痤疮的效果，且安全性好，使用方便。

12、优选地，所述离子液体、水相、油相的质量比为(0.30-0.55)：1：(0.05-0.50)；进一步优选地，所述离子液体、水相、油相的质量比为(0.33-0.50)：1：(0.06-0.46)。

13、优选地，所述组合物还包括抗氧剂。

14、优选地，所述抗氧剂包括丁基羟基茴香醚。

15、本发明的第二方面提供一种本发明第一方面所述的治疗痤疮的组合物的制备方法。

16、具体的，所述治疗痤疮的组合物的制备方法，包括以下步骤：

17、将各原料组分混合，制得所述治疗痤疮的组合物。

18、优选地，所述治疗痤疮的组合物的制备方法，包括以下步骤：

19、将水相、油相混合后加入离子液体，抗氧剂，加热，制得所述治疗痤疮的组合物。

20、优选地，所述治疗痤疮的组合物的制备方法还可以为：

21、将水相、离子液体混合后加入油相，抗氧剂，加热，制得所述治疗痤疮的组合物。

22、优选地，所述加热的温度为70-90℃，所述加热的时间为8-12min；进一步优选地，所述加热的温度为75-85℃，所述加热的时间为9-11min；更进一步优选地，所述加热的温度为80℃，所述加热的时间为10min。

23、优选地，所述加热的过程中进行搅拌。

24、优选地，所述水相的制备方法为，将泊洛沙姆在一定温度的水中充分溶胀，制得水相。

25、优选地，所述温度为2-6℃；进一步优选地，所述温度为3-5℃；更进一步优选地，所述温度为4℃。

26、具体的，所述水相为无色透明的半固态凝胶。

27、优选地，所述油相的制备方法为，将大豆磷脂、茶树油混合，加热，制得所述油相。

28、优选地，所述加热的温度为为70-90℃；进一步优选地，所述加热的温度为75-85℃；更进一步优选地，所述加热的温度为80℃。

29、优选地，加热的过程中进行搅拌至大豆磷脂完全溶解，然后冷却至室温，制得所述油相。

30、具体的，所述油相为黄色透明液体。

31、具体的，所述治疗痤疮的组合物为含有水相和油相的双相凝胶。

32、优选地，所述离子液体的制备方法，包括以下步骤：

33、将胆碱、壬二酸、夫西地酸混合，干燥，制得所述离子液体。

34、优选地，所述离子液体的制备方法，包括以下步骤：

35、(1)将所述壬二酸、夫西地酸、醇混合，然后加入胆碱，搅拌，得到混合物；

36、(2)将步骤(1)所得的所述混合物干燥，制得所述离子液体。

37、优选地，步骤(1)中，所述醇包括无水乙醇。

38、优选地，步骤(1)中，所述搅拌的温度为常温，所述搅拌的时间为7-9h；进一步优选地，所述搅拌的时间为7.5-8.5h；更进一步优选地，所述搅拌的时间为8h。

39、优选地，步骤(2)中，所述干燥的温度为25-35℃，所述干燥的时间为65-80h；进一步优选地，所述干燥的温度为27-33℃，所述干燥的时间为70-75h；更进一步优选地，所述干燥的温度为30℃，所述干燥的时间为72h。

40、优选地，步骤(2)中，先对所述混合物进行旋转蒸发，然后进行干燥。

41、优选地，所述旋转蒸发的温度为25-35℃；进一步优选地，所述旋转蒸发的温度为27-33℃；更进一步优选地，所述旋转蒸发的温度为30℃。

42、具体的，所述旋转蒸发的作用是去除水和乙醇。

43、优选地，步骤(2)中，所述干燥为真空干燥。

44、优选地，所述离子液体的制备方法还可以为：

45、将壬二酸中和胆碱混合，然后加入夫西地酸，得到液体，然后将所述液体真空干燥，得到离子液体。

46、优选地，所述真空干燥的温度为25-35℃，所述真空干燥的时间为65-80h；进一步优选地，所述真空干燥的温度为27-33℃，所述真空干燥的时间为70-75h；更进一步优选地，所述真空干燥的温度为30℃，所述真空干燥的时间为72h。

47、本发明的第三方面提供一种药物。

48、具体的，所述药物包括本发明第一方面所述的治疗痤疮的组合物。

49、相对于现有技术，本发明提供的技术方案的有益效果如下：

50、(1)本发明治疗痤疮的组合物包括离子液体、水相、油相；所述离子液体包括胆碱、壬二酸、夫西地酸。本发明的离子液体为活性成分，其由胆碱、壬二酸和夫西地酸制备而成，可解决壬二酸和夫西地酸的难溶性问题，提高生物利用度。此外，水相，油相相互作用可得到双相凝胶，双相凝胶结合了水凝胶和有机凝胶的属性，同时克服了两种类型凝胶的局限性，通过将离子液体载入双凝胶中，共递送壬二酸与夫西地酸至病灶部位，促进药物从离子液体中释放，进而促进壬二酸和夫西地酸的经皮渗透和滞留，对于联合壬二酸和夫西地酸治疗痤疮具有良好的协同增效的作用，进而具有良好的生物利用度和治疗痤疮的效果。

51、(2)本发明治疗痤疮的组合物为离子液体双相凝胶，成分简单，安全性好，可直接涂抹在皮肤上经皮给药，给药方便，为治疗痤疮的设计提供了新的思路。

52、(3)本发明采用的仪器设备简单方便，制备过程高效简洁可控，适合工业化大批量生产。