对香豆酸在制备人工血管中的应用的制作方法

本发明涉及生物制药领域，尤其涉及对香豆酸在制备人工血管中的应用。

背景技术：

1、2019年，全球糖尿病发病人数估计为4.63亿人，预计到2045年这一数字将增加到7亿人。糖尿病患者最普遍的死亡原因是心血管疾病（cardiovascular disease，cvd）。血管移植是治疗糖尿病相关的心血管疾病（下肢动脉疾病、冠状动脉疾病和糖尿病肾病血液透析通路建立）的重要方式。然而糖尿病患者自身的生理环境复杂，其长期处于高糖、炎症和氧化应激状态下，且存在易感染难愈合的特点，其对人工血管移植物的要求很高。

2、目前自体血管移植是临床上最理想的治疗方式，然而，由于来源有限、供体部位病变等原因限制了其使用。因此，多数情况下需要使用人工血管进行血管移植，但目前以聚苯二甲酸乙二醇酯、膨体聚四氟乙烯等为代表的人工血管虽然在大口径血管中得到了应用，但目前的产品不具有再生能力，不具备抗炎、抗菌、抗凝、抗氧化应激的特性，无法实现血管的再生和对血管的保护，其始终存在内膜增生、凝血风险。值得注意的是，目前临床上尚无可以医用的小口径人工血管（口径＜6mm）产品能够用于心脏搭桥、膝盖以下外周血管替换等手术。正常情况下小口径人工血管植入体内后常会出现血栓、内膜增生等问题，进而导致移植失败，而对于糖尿病患者，其复杂的生理环境和易感染难愈合的特点进一步导致了移植失败率的提高。

3、目前的观点认为小口径人工血管植入糖尿病患者后需同时具备抗炎、抗菌、抗氧化应激和抗凝的效果，而要实现以上功能可能需要将多种具有不同功能的活性物质修饰到人工血管上，然而以上方法往往需要对人工血管进行多步处理，不但操作步骤繁琐，制备时间和经济成本提高，而且还会因多步处理导致某一种或多种活性物质的丢失或者功能丧失。可能基于以上局限性的存在，目前还没有相关同时具备抗炎、抗菌、抗氧化应激和抗凝功能的人工血管的文献或技术发明的报道。

4、为了解决这些问题，需要找到一种同时具有抗炎、抗菌、抗氧化应激和抗凝功能的人工血管制备方法。

5、对香豆酸（p-coumaric acid，简称p-cou）是一种植物衍生的次生代谢物，它具有抗氧化应激、抗炎、抗菌、抗/治疗糖尿病等特性。另外，它还具有一定的抗凝性能：能够抑制血小板的聚集与激活。糖尿病中高血糖症诱导的氧化应激会导致内皮细胞损伤和功能障碍，而p-cou对培养的内皮细胞具有保护作用，可抵御高葡萄糖和游离脂肪酸诱导的氧化应激。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明提供了对香豆酸在制备人工血管中的应用。本发明提供了一种具有抗炎、抗菌、抗氧化应激和抗凝功能的人工血管，以提高血管的再生能力，尤其是在糖尿病患者中通过抑制炎症和高血糖症诱导的氧化应激来保护血管细胞，尤其是内皮细胞，进而促进血管再生。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了对香豆酸在制备人工血管中的应用。

4、本发明还提供了人工血管，原料包括：对香豆酸和基质材料。

5、在本发明的一些实施方案中，上述人工血管，以重量份数计，包括：1份所述基质材料和6.6×10-4~6.6×10-2份所述对香豆酸。

6、在本发明的一些实施方案中，上述人工血管中，所述对香豆酸的浓度为0.001~0.1mol/l。

7、在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中，所述对香豆酸的浓度为0.001mol/l、0.01mol/l或0.1mol/l。

8、在本发明的一些实施方案中，上述人工血管中，所述基质材料包括：聚己内酯、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚(3-羟基丁酸酯-co-4-羟基丁酸酯)、聚乳酸、聚l-丙交酯-己内酯和聚对二氧六环己酮中的一种或多种。

9、在本发明的一些实施方案中，上述人工血管中，所述基质材料为：聚己内酯、聚l-丙交酯-己内酯或聚对二氧六环己酮。

10、在本发明的一些实施方案中，上述人工血管中，所述有机溶剂包括：氯仿和/或甲醇或六氟异丙醇。

11、在本发明的一些实施方案中，上述人工血管中，所述有机溶剂为体积比为5:1的氯仿和甲醇溶液。

12、本发明还提供了上述人工血管的制备方法，包括如下步骤：

13、s1：将所述基质材料溶解于有机溶剂，与所述对香豆酸混合，获得混合溶液；

14、s2：将所述混合溶液进行静电纺丝，获得所述人工血管。

15、在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中，所述基质材料和所述对香豆酸的质量比为1:（6.6×10-4~6.6×10-2）。

16、在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中，所述对香豆酸的终浓度为0.001~0.1mol/l。

17、在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中，所述对香豆酸的终浓度为0.001mol/l、0.01mol/l或0.1mol/l。

18、本发明还提供了上述人工血管和/或上述制备方法获得的人工血管在制备如下任意项的产品中的应用；

19、（i）、促进血管再生；和/或

20、（ii）、抗炎、抗菌、抗氧化应激和/或抗凝的能力；和/或

21、（iii）、抑制血小板的粘附和/或激活；和/或

22、（iv）、减少血栓的形成。

23、本发明还提供了产品，包括：上述人工血管和/或上述制备方法获得的人工血管。

24、本发明提供了对香豆酸在制备人工血管中的应用。

25、本发明的有益效果包括：

26、（1）、通过负载一种物质实现多种功能的兼具，极大地节约了时间成本和经济成本；

27、（2）、负载方式简单，能够有效的保持对香豆酸的活性；

28、（3）、制备的人工血管植入糖尿病体内能够通过释放对香豆酸抑制血小板的粘附与激活，减少血栓的形成；

29、（4）、血管释放的对香豆酸可抵御高葡萄糖和游离脂肪酸诱导的氧化应激和炎症水平，从而对内皮细胞形成保护作用，促进血管的长期通畅和再生；

30、（5）、对香豆酸具备抗菌性能，血管释放的对香豆酸可以有效缓解糖尿病患者伤口易感染难愈合的症状。

31、（6）、负载的对香豆酸释放时间长达25天，且在前5天存在突释现象，突释的对香豆酸可以通过抑制血小板的粘附与激活避免急性血栓的形成，同时还可以通过抵御氧化应激和炎症水平改变移植部位的微环境、促进细胞的浸润和再生并对再生的细胞起保护作用。

技术特征：

1.对香豆酸在制备人工血管中的应用。

2.人工血管，其特征在于，原料包括：对香豆酸和基质材料。

3.如权利要求2所述的人工血管，其特征在于，以重量份数计，包括：1份所述基质材料和6.6×10-4~6.6×10-2份所述对香豆酸。

4.如权利要求2或3所述的人工血管，其特征在于，所述对香豆酸的浓度为0.001~0.1mol/l。

5.如权利要求2至4任一项所述的人工血管，其特征在于，所述基质材料包括：聚己内酯、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚(3-羟基丁酸酯-co-4-羟基丁酸酯)、聚乳酸、聚l-丙交酯-己内酯和聚对二氧六环己酮中的一种或多种。

6.如权利要求2至5任一项所述人工血管的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述基质材料和所述对香豆酸的质量比为1:（6.6×10-4~6.6×10-2）。

8.如权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述对香豆酸的终浓度为0.001~0.1mol/l。

9.如权利要求2至5任一项所述的人工血管和/或如权利要求6至8任一项所述制备方法获得的人工血管在制备如下任意项的产品中的应用；

10.产品，其特征在于，包括：如权利要求2至5任一项所述的人工血管和/或如权利要求6至8任一项所述制备方法获得的人工血管。

技术总结本发明涉及生物制药领域，尤其涉及对香豆酸在制备人工血管中的应用。本发明提供了对香豆酸在制备人工血管中的应用。本发明提供了一种具有抗炎、抗菌、抗氧化应激和抗凝功能的人工血管，以提高血管的再生能力，尤其是在糖尿病患者中通过抑制炎症和高血糖症诱导的氧化应激来保护血管细胞，尤其是内皮细胞，进而促进血管再生。技术研发人员：智登科,孙玲,陈博文,许鹏赟,任振俶,许雅彦,曾俊杰受保护的技术使用者：领博生物科技（杭州）有限公司技术研发日：技术公布日：2024/6/5