通过施用抗NPR1抗体来影响血液动力学变化的方法与流程

本公开涉及在受试者中治疗与血液动力学改变相关的疾病的方法、降低血压的方法和影响血液动力学变化的方法，包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的特异性结合npr1的抗体或其抗原结合片段。相关申请的交叉引用本技术是在2022年10月11日提交的pct国际专利申请，其要求在2021年10月11日提交的美国临时专利申请第63/254,447号的优先权和权益，其全部内容通过引用并入本文。对序列表xml的引用本技术包含xml格式的序列表。xml文件通过引用并入本文。所述xml列表在2022年10月7日创建，被命名为40848_0111wou1_sl.xml，大小为9933字节。

背景技术：

1、钠尿肽受体1(npr1)是膜结合的鸟苷酸环化酶，其介导鸟苷三磷酸向环鸟苷酸(cgmp)的细胞内转化(martinez-rumayor等人，2008 am j cardiol 101(3a):3-8)。npr1在肾脏、脉管系统、肾上腺和脑中广泛表达(yancy等人，2017circulation 136(6):e137-e161)。npr1激动作用通过cgmp介导的对血管内容积、血管舒张、尿钠排泄(natriuresis)和利尿的作用导致全身血压(bp)的改变。

2、npr1被心脏激素心房钠尿肽(anp)和脑钠尿肽(bnp)激活，它们被合成为前肽(proanp和probnp)并被心脏储存在位于心房和/或心室心肌中的分泌颗粒内(martinezrumayor 2008)。在因压力增加或神经激素刺激引起的拉伸而释放时，proanp和probnp被酶促裂解成具有生物活性的anp和bnp。这些肽从循环中的清除主要是通过被基质金属蛋白酶(包括脑啡肽酶)降解和钠尿肽清除受体npr3来实现的(martinez rumayor 2008)。钠尿肽在利尿和尿钠排泄的调节以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抑制中具有重要作用，其最终效果是调节局部和全身血液动力学。脑啡肽酶(一种降解钠尿肽的金属蛋白酶)的抑制降低了钠尿肽的清除率，并且已经在心力衰竭患者中进行了研究。脑啡肽酶抑制导致内源性anp和bnp增加，进而刺激npr1活性。

3、针对npr1的单克隆抗体首先由kitano等人描述于1995(immunol.lett.47:215-22)。激活或激动抗npr1抗体公开于例如美国专利/公开号9090695和20160168251以及wo2010065293中。以高亲和力特异性结合npr1蛋白并激活它的全人抗体在例如高血压、肥胖症和心力衰竭的预防和治疗中可能是重要的。

技术实现思路

1、regn5381是基于人免疫球蛋白g4的单克隆抗体(mab)，其在存在和不存在内源性配体anp和bnp的情况下结合并激活npr1。通过npr1的信号传导可以直接复制在其他钠尿途径疗法中看到的许多生理反应。regn5381是npr1的直接激动剂，与目前的疗法例如脑啡肽酶抑制剂、沙库巴曲(sacubitril)和缬沙坦或重组bnp肽奈西立肽的组合相比，其长作用持续时间可提供持续的血液动力学控制和心脏卸载。如本文所示，regn5381在遥测的血压正常雄性食蟹猴(非人灵长类(nhp))中诱导全身性bp的可预测的和持久的降低。因此，本文考虑regn5381用于治疗与血液动力学改变相关的疾病，包括心力衰竭、高血压和慢性肾病。

2、重要的是，相对于其他已知药物，施用regn5381会导致血压持续下降，并且不会伴随通常与低血压相关的可能的负面影响。因此，抗体或其抗原结合片段的施用频率较低。

3、在一个方面，本公开提供了治疗受试者中与血液动力学改变相关的疾病的方法，其包括：(i)选择收缩压(sbp)在100mmhg和140mmhg之间或135mmhg和160mmhg之间的受试者；和(ii)向受试者施用治疗有效量的特异性结合钠尿肽受体1(npr1)的抗体或其抗原结合片段。在另外的实施方案中，所述疾病选自心力衰竭、高血压和慢性肾病。

4、在另一个方面，本公开提供了降低受试者血压的方法，所述方法包括：(i)选择收缩压(sbp)在100mmhg和140mmhg之间或135mmhg和160mmhg之间的受试者；和(ii)向受试者施用治疗有效量的特异性结合钠尿肽受体1(npr1)的抗体或其抗原结合片段。在另外的实施方案中，血压选自收缩压、舒张压、平均动脉压和脉压。

5、在又一方面，本公开提供了影响受试者的血液动力学变化的方法，所述方法包括：(i)选择收缩压(sbp)在100mmhg和140mmhg之间或135mmhg和160mmhg之间的受试者；和(ii)向受试者施用治疗有效量的特异性结合钠尿肽受体1(npr1)的抗体或其抗原结合片段。在另外的实施方案中，血液动力学变化是静脉压、左心室舒张末期压(lvedp)和/或动脉脉压(pp)的降低。在其他的实施方案中，静脉压的降低是中心静脉压(cvp)的降低。

6、在根据本公开的方法的某些实施方案中，尿液输出和全身器官灌注不受施用的影响。

7、在根据本公开的方法的某些实施方案中，受试者的心率(hr)增加。

8、在根据本公开的方法的某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含：在包含seq id no:1的氨基酸的重链可变区(hcvr)内所含有的三个重链互补决定区(cdr)(hcdr1、hcdr2和hcdr3)；以及在包含seq id no:2的氨基酸的轻链可变区(lcvr)内所含有的三个轻链cdr(lcdr1、lcdr2和lcdr3)。

9、在根据本公开的方法的某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含三个重链互补决定区(cdr)(hcdr1、hcdr2和hcdr3)和三个轻链cdr(lcdr1、lcdr2和lcdr3)，其中hcdr1具有seq id no:3的氨基酸序列，hcdr2具有seq id no:4的氨基酸序列，hcdr3具有seq idno:5的氨基酸序列，lcdr1具有seq id no:6的氨基酸序列，lcdr2具有vas的氨基酸序列，且lcdr3具有seq id no:8的氨基酸序列。

10、在根据本公开的方法的某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含含有seq idno:1的氨基酸的重链可变区(hcvr)和含有seq id no:2的氨基酸序列的轻链可变区(lcvr)。

11、在根据本公开的方法的某些实施方案中，抗体包含重链和轻链，其中重链包含seqid no:9的氨基酸序列。

12、在根据本公开的方法的某些实施方案中，抗体包含重链和轻链，其中轻链包含seqid no:10的氨基酸序列。

13、在根据本公开的方法的某些实施方案中，抗体包含重链和轻链，其中重链包含seqid no:9的氨基酸序列且轻链包含seq id no:10的氨基酸序列。

14、在某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段以低剂量进行施用。

15、在根据本公开的方法的某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段以约0.031mg/kg至约25mg/kg受试者体重的剂量进行施用。

16、在根据本公开的方法的某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段以约1mg至约200mg的剂量进行施用。

17、在根据本公开的方法的某些实施方案中，将抗体或其抗原结合片段在静脉内、皮下、皮内、腹腔内或肌内施用于受试者。

18、在根据本公开的方法的某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段以单剂量来施用于受试者。

19、在某些实施方案中，根据本公开的方法还包括向受试者施用另外的/第二治疗剂。在某些实施方案中，另外的治疗剂可以选自醛固酮拮抗剂、α-肾上腺素能阻滞剂、血管紧张素转化酶(ace)抑制剂、小动脉血管扩张剂、自主神经节血管扩张剂、β-肾上腺素能阻滞剂、消耗儿茶酚胺的交感神经阻滞剂、中枢α-2肾上腺素能激动剂、钙通道阻滞剂、利尿剂、肾素抑制剂、抗凝剂、抗血小板剂、胆固醇降低剂、血管扩张剂、洋地黄、外科手术、可植入装置、抗肿瘤疗法、胰岛素、glp1激动剂、二甲双胍、透析、骨髓刺激剂、血液滤过、生活方式改变、膳食补充剂以及本领域已知的任何其他药物或疗法。在某些实施方案中，如果发生与特异性结合npr1的抗体或其抗原结合片段相关的任何可能的副作用，则另外的治疗剂可以是帮助抵消或减少这种副作用的试剂。在某些实施方案中，另外的治疗剂与组合物同时或分开施用。在某些实施方案中，第二治疗剂与抗体或其抗原结合片段同时或分开施用。

20、在根据本公开的方法的某些实施方案中，受试者患有高血压。在一个实施方案中，受试者患有轻度高血压。在一个实施方案中，受试者是人。

21、在一个方面，本公开提供了用于治疗受试者中与血液动力学改变相关的疾病的药物组合物，其包含治疗有效量的特异性结合钠尿肽受体1(npr1)的抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的载体或稀释剂。

22、在另一个方面，本公开提供了用于降低受试者血压的药物组合物，其包含治疗有效量的特异性结合npr1的抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的载体或稀释剂。

23、在另一方面，本公开提供了用于影响受试者的血液动力学变化的药物组合物，其包含治疗有效量的特异性结合钠尿肽受体1(npr1)的抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的载体或稀释剂。

24、在其他方面，本公开提供了本公开的抗npr1抗体或其抗原结合片段在制备药物中的用途，所述药物用于治疗受试者中与血液动力学改变相关的疾病、用于降低受试者的血压和/或用于影响受试者的血液动力学变化。

25、通过阅读随后的详细描述，其他实施方案将变得显而易见。